Uso de muestras de tejido tumoral para derribar supuestos sobre el cáncer de páncreas

La Dra. Christine Iacobuzio-Donahue, médica y científica, ha sacado algo bueno de una tragedia.

Tenía apenas 10 años cuando su padre murió de cáncer de colon metastásico, seis meses después de recibir su diagnóstico. “Siempre fui consciente de las metástasis desde que era joven, incluso antes de saber realmente qué eran”, dice. “No podía imaginar el concepto de que un paciente recibiera un diagnóstico terminal, y sabía que quería estudiar esta cosa que se llamaba metástasis. Quería encontrar respuestas para el cáncer avanzado para que las personas pudieran vivir más tiempo, para que pudieran sobrevivir”.

Es un objetivo ambicioso, pero ella está bien preparada para estudiarlo. Como directora de David M. Rubenstein Center for Pancreatic Cancer Research en Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), en Nueva York, Iacobuzio-Donahue investiga los mecanismos evolutivos del cáncer, en particular del cáncer de páncreas. Cuando no está en el laboratorio realizando investigaciones con su equipo, o haciendo presentaciones o ayudando a presidir diversas conferencias, se la puede encontrar a la cabeza de su programa Last Wish Program de MSKCC, que les permite a las personas donar sus tejidos tumorales después de morir. Es parecido a un programa que ella ayudó a crear cuando trabajaba en Johns Hopkins.

Iacobuzio-Donahue ha publicado cientos de artículos revisados por pares y ha recibido numerosas subvenciones y premios. En 2019 ganó el premio Ruth Leff Siegel Award, presentado por la familia Siegel y el Pancreas Center de Columbia University Irving Medical Center, Nueva York. La familia Siegel le ha encargado al centro identificar al investigador o equipo de investigadores que hayan hecho la contribución más importante para el conocimiento, tratamiento y avance sobre el cáncer de páncreas en el último año. El comité del Premio Ruth Leff Siegel selecciona un ganador fuera de Columbia, quien recibirá un premio en efectivo de $50,000. El segundo premio, de $25,000, reconoce a un miembro del profesorado de Columbia. Este año el ganador del premio en Columbia es el Dr. Andrea Califano, catedrático Clyde and Helen Wu de biología química y de sistemas.

“Estoy realmente emocionada y lo espero con ansias”, dice Iacobuzio-Donahue. “Recuerdo que hace mucho tiempo me dijeron que el cáncer de páncreas es una pérdida de tiempo y esfuerzo porque no hay nada que se pueda hacer. Pero la realidad es que no se puede hacer nada si no se hace un esfuerzo. Solo quiero intervenir y hacer lo que sea más importante y más útil. No creo ni voy a creer nunca que el cáncer de páncreas sea una condena de muerte automática. Podemos obtener respuestas”.

Cómo encontrar esas respuestas

Para buscar esas respuestas, Iacobuzio-Donahue y su equipo utilizan la autopsia rápida de investigación. La idea de los protocolos de la autopsia rápida de investigación en cáncer de páncreas y de otros tipos es obtener tejidos del cáncer pronto después de la muerte, antes de que comiencen a degradarse, explica. Entonces, mediante sofisticadas tecnologías genéticas, “podemos tratar de descubrir cómo sobrevive el cáncer de páncreas”, dice. “Esta es una enfermedad que se las arregla para sobrevivir a todos los medicamentos que se usan; los tejidos tienen las respuestas. Pero hay que reconocer que no podríamos encontrar esas respuestas sin el increíble altruismo de los pacientes y sus familias. Los pacientes desean ayudar a encontrar una cura para el cáncer de páncreas incluso si ese tratamiento no los ayudará a ellos”.

Los programas de autopsia rápida tienen muchos beneficios para los investigadores. Les permiten analizar tumores a los que no podrían tener acceso mientras el paciente está vivo, ayudan a responder preguntas fundamentales sobre por qué algunos pacientes reaccionan al tratamiento mientras que otros no, y por qué los tratamientos finalmente dejan de funcionar para muchos enfermos. Pero para Iacobuzio-Donahue uno de los aspectos más importantes de la autopsia de investigación es que puede ayudar a explicar las metástasis —la marcha mortal de las células cancerosas que se diseminan por todo el cuerpo. “No importa cómo se lo mire, el cáncer es una enfermedad de evolución”, explica. “Cuando estudiamos los tejidos en una autopsia, podemos aprender en qué se diferencian las metástasis, y lo más importante, cómo los tumores que se diseminaron difieren del tumor donde el cáncer comenzó. Si averiguamos las diferencias, los tratamientos pueden ser más precisos”.

En el artículo “Cancer Biology As Revealed by the Research Autopsy” (Biología del cáncer según la autopsia de investigación), publicado en septiembre de 2019 en la revista Nature, Iacobuzio-Donahue y sus colegas presentan un sólido argumento sobre cómo la autopsia de investigación es la mejor forma de obtener muestras de cáncer de varias zonas de una manera que no es posible con las resecciones o biopsias tradicionales en pacientes vivos. Tal vez la autopsia rápida de investigación no parezca un tema que genere entusiasmo, pero sí lo es. El trabajo de Iacobuzio-Donahue se cita con frecuencia, y sus colegas investigadores se apresuran a señalar que no podrían realizar sus propios estudios sin los tejidos y la investigación proporcionados por laboratorios como el de la Dra. Iacobuzio-Donahue. Y si las redes sociales son algún tipo de indicio, la presentación de “Multimodal evolutionary dynamics of pancreatic cancer” (Dinámica evolutiva multimodal del cáncer de páncreas) por Iacobuzio-Donahue en la conferencia sobre cáncer de páncreas de AACR de 2019, además de su artículo de la revista Nature, recibieron críticas muy favorables. “Estoy contenta con eso porque algunas imágenes en mi presentación de PowerPoint no salieron bien”, dice riendo.

Derribar los supuestos

La mayor parte del trabajo de Iacobuzio-Donahue consiste en “derribar supuestos” sobre el cáncer de páncreas, dice. Algunos de los hallazgos que ella y sus colegas hicieron, y de los cuales está más orgullosa, desmienten la creencia generalizada de que el cáncer de páncreas es tan letal porque se disemina muy rápido.

En cambio, descubrieron que toma al menos una década desde el momento en que el cáncer de páncreas se forma hasta que se vuelve mortal. El equipo analizó muestras de tejido que se tomaron en las autopsias de los pacientes con cáncer de páncreas. Identificaron lo que se denominan “subclones distintos” de células malignas presentes en el tumor primario antes de la diseminación de esas células a otros órganos. Subclon distinto se refiere a la heterogeneidad de los tumores: los tumores de páncreas pueden estar formados por muchas subpoblaciones de células, cada una de las cuales se caracteriza por un único perfil de variantes de genes. Básicamente, cuando el cáncer de páncreas se disemina a otro órgano, como el hígado o los pulmones, esos tumores son diferentes del tumor que comenzó en el páncreas. Mediante el uso de un algoritmo especial, el equipo estimó el tiempo hasta la metástasis. “Para los pacientes, lo que eso quiere decir es que hay una oportunidad para la detección temprana y la prevención”, observa.

Debido a esta heterogeneidad tumoral, también se supuso que las mutaciones iniciadoras (mutaciones que fomentan el crecimiento y la diseminación) eran diferentes. Pero Iacobuzio-Donahue y sus colegas de Johns Hopkins y otros centros detectaron que, en realidad, las mismas mutaciones participan en la iniciación tanto del tumor primario como de su diseminación. “Esto significa que los tratamientos dirigidos para la metástasis posiblemente podrían funcionar en el tumor primario y en los tumores que se han diseminado”, afirma. Agrega que usaron datos de secuenciación tumoral en pacientes que nunca habían recibido tratamiento. Entonces, dado que la quimioterapia y la radioterapia alteran el comportamiento del cáncer, el equipo multicéntrico pudo estudiar y obtener valiosa información sobre el curso natural del cáncer de páncreas.

En un estudio relacionado, los investigadores también descubrieron que los tumores metastásicos tenían cambios epigenéticos adicionales que podrían hacerlos susceptibles a otro tratamiento. Los cambios epigenéticos son cambios en el ADN que pueden “activar” y “desactivar” genes. En realidad, no cambian la secuencia del ADN. Se están estudiando medicamentos dirigidos a estos cambios epigenéticos para el tratamiento del cáncer.

“La biología influye en todo después del diagnóstico”, dice Iacobuzio-Donahue. “Creo que a veces los científicos complicamos las cosas más de lo necesario”.

Y al igual que otros médicos y científicos, ella tiene esperanza. “Los avances en el cáncer de páncreas suceden con tanta rapidez que realmente creo que si la ciencia no lo cura, igual podremos brindarles a los pacientes supervivencia a largo plazo.

“Es una enfermedad terrible. Pero tiene un talón de Aquiles. Estoy muy orgullosa de pertenecer a un grupo de personas decididas a encontrar ese talón de Aquiles”.