Investigación y otros aspectos destacados de la reunión anual de la AACR 2023

Los científicos de todo el mundo están trabajando con esmero para descifrar los mecanismos moleculares que hacen que los tumores cancerosos crezcan, se dividan y se diseminen, a fin de desarrollar mejores tratamientos que puedan prolongar la vida e incluso posiblemente curar algunas de estas enfermedades.

Sus labores quedaron plenamente demostradas durante la Reunión anual de la American Academy of Cancer Research (AACR) 2023. El cáncer de páncreas, como sabemos, es uno de los más difíciles de tratar. En esta reunión se hizo evidente que la ciencia está avanzando para convertir una de las neoplasias malignas más letales en una que se pueda tratar con mayor eficacia. 

Let’s Win reporta algunos aspectos destacados de la reunión de la AACR. Cubriremos algunos de estos temas con mayor detalle en los próximos meses.

Cómo combatir al gen KRAS

La aprobación de sotorasib (Lumakras) en 2021 para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación de KRAS-G12C transformó a KRAS, un gen mutado no quimiomodulable que produce cáncer, en un objetivo terapéutico quimiomodulable. De la noche a la mañana, la aprobación del medicamento causó sensación en la investigación y la terapia del cáncer. Las terapias que actúan sobre las mutaciones de KRAS permitieron traducir la investigación en tratamientos eficaces para alrededor de un cuarto de todos los tipos de cáncer en seres humanos; pero el entusiasmo ocultó una realidad más preocupante. El sotorasib y los posteriores fármacos dirigidos al gen KRAS son el resultado de décadas de meticulosa investigación de oncología básica y aplicada.

Los recientes avances en inmunoterapia y terapia dirigida han mejorado de manera significativa los resultados de muchos pacientes. Sin embargo, estos avances fueron de escasa utilidad para enfermos con tumores con mutaciones del gen RAS, comentó la Dra. Dafna Bar-Sagi, profesora Saul J. Farber de Bioquímica y Farmacia Molecular, vicepresidenta ejecutiva y vicedecana de Ciencias en NYU Langone Health, de la ciudad de Nueva York. El escenario ha cambiado radicalmente con el surgimiento de tratamientos que actúan directamente sobre el gen RAS y las mejoras en tecnologías de intervención inmunitaria.

G12C es la mutación más común en los tumores causados por RAS, y con frecuencia se observa en el cáncer de pulmón. En el cáncer de páncreas y de otros tipos, hay diferentes mutaciones en los alelos de RAS, que son el objetivo de los inhibidores de alelos específicos actualmente en desarrollo. Uno de los avances más interesantes son los inhibidores de pan-RAS que pasan por alto al alelo y actúan sobre cada forma activa constitutiva de RAS. Además de los inhibidores de moléculas pequeñas, los investigadores intentan desarrollar otras terapias dirigidas a tumores con mutaciones de KRAS, como las terapias celulares adoptivas y las vacunas contra las formas mutantes de la proteína.

Estos enfoques representan una nueva estrategia de medicina personalizada para muchos tumores sólidos, e implementarlos para tumores RAS sería un gran avance. De hecho, las terapias anti-KRAS parecen prometedoras para algunos de los tipos de cáncer más mortales. No obstante, los científicos están descubriendo que actuar sobre RAS por sí solo probablemente no sea suficiente. Esto significa que no es momento de dormirse en los laureles. Sigue siendo vital definir por qué los tumores se vuelven resistentes a estas terapias y cómo lo hacen, y luego diseñar nuevas maneras de combatir esa resistencia.

El Dr. Frank McCormick, F.R.S., de UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center (San Francisco), aportó información importante sobre la historia y las constantes iniciativas en “la carrera para destruir al gen RAS”. McCormick destacó algunos de los abordajes terapéuticos que se están evaluando para estos objetivos. Compartió resultados alentadores de un inhibidor de KRAS en investigación, BBO-8520. A diferencia de sotorasib y adagrasib, que se acoplan a la forma inactiva de KRAS G12C, este compuesto también actúa sobre la forma activa. McCormick explicó que, debido a esta característica, BBO-8520 inhibe al gen RAS más rápidamente que sotorasib e adagrasib porque no tiene que esperar a que RAS pase del estado activo al inactivo. 

Al conferencista Dr. Pasi Jänne, Ph.D., de Dana-Farber Cancer Institute (Boston), también le interesa inhibir la forma activa de KRAS. Reportó datos clínicos y preclínicos prometedores que ilustran la eficacia de los inhibidores de pan-KRAS en investigación que actúan sobre la forma activa de múltiples mutantes de KRAS. También analizó el potencial de combinar inhibidores de KRAS con terapias adicionales como inhibidores de puntos de control inmunitarios.  

Los investigadores también están explorando la posibilidad de aprovechar el sistema inmunitario de diversas maneras para tratar los tipos de cáncer con mutaciones de KRAS. La Dra. Beatriz Carreno, de Perelman School of Medicine de University of Pennsylvania (Filadelfia), informó que los pacientes que recibieron una vacuna en investigación tuvieron respuestas de linfocitos T contra los neoantígenos que se encuentran en los tipos de cáncer con mutaciones de KRAS.

Asimismo, los linfocitos T diseñados para reconocer estos neoantígenos destruyeron las líneas celulares cancerosas derivadas de pacientes y provocaron regresión tumoral en modelos de ratón.

Avance en las fronteras de la ciencia y la medicina oncológica

La Dra. Deb Schrag, M.P.H., jefa del Departamento de Medicina de Memorial Sloan Kettering Cancer Center (ciudad de Nueva York), habló sobre las promesas y los desafíos de aumentar las nuevas tecnologías de detección, incluido el potencial de las pruebas de detección temprana de múltiples tipos de cáncer (MCED). Las pruebas de MCED elaboradas por más de 30 empresas se encuentran actualmente en diversas etapas de desarrollo y evaluación. Si bien algunos estudios iniciales son prometedores, Schrag expresó que se necesitan estudios de utilidad clínica para evaluar si las pruebas de MCED reducen la mortalidad específica del cáncer —el objetivo principal de toda prueba de detección—.

El Dr. David DeNardo, profesor de Medicina en la División de Oncología de Washington University School of Medicine (St. Louis, Missouri), se refirió a estrategias terapéuticas emergentes para estimular la inmunidad contra el cáncer, como la modulación de los impactos sistémicos del cáncer sobre el sistema inmunitario y la actuación sobre el microambiente tumoral. Las inmunoterapias siguen avanzando, pero no todos los pacientes se benefician de ellas. El desafío será identificar a los pacientes con más probabilidad de responder, mejorar la durabilidad en pacientes cuyas respuestas aún no son duraderas, y ver cómo aprovechar el sistema inmunitario para beneficiar a esos pacientes con tipos de cáncer que aún no responden a la inmunoterapia.

La Dra. Teresa A. Zimmers, profesora de Biología de las Células, del Desarrollo y del Cáncer en Oregon Health & Science University’s Knight Cancer Institute (Portland), describió nuevos conocimientos importantes sobre la complejidad de la caquexia y su efecto en los desenlaces del cáncer. Zimmers manifestó que existe una enorme necesidad de desarrollar opciones terapéuticas comprobadas para la caquexia.

Premio a la trayectoria de investigación del cáncer

Los linfocitos T con receptor de antígeno quimérico (CAR) introdujeron la palabra cura en las conversaciones sobre el tratamiento del cáncer. Pero los linfocitos T-CAR nunca se concibieron como terapia. Fueron más un experimento de prueba de concepto que salió mejor de lo esperado, según la opinión del Dr. Carl H. June (Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania), ganador del Premio a la trayectoria de investigación de cáncer de la AACR de este año. En su conferencia de entrega del premio, June habló sobre el sorprendente desarrollo de los linfocitos T-CAR —la transición imprevista de un descubrimiento alentador en modelos de ratón a una terapia primera en su modalidad—.

 El desarrollo de la terapia de linfocitos T-CAR para cánceres hematológicos también ha cambiado el paradigma tradicional que privilegia el desarrollo de productos farmacéuticos para enfermedades relativamente comunes. Los enfoques convencionales no incentivan a la industria a desarrollar y tratar a pacientes de manera individual, ni siquiera a unos pocos miles a la vez. Las terapias celulares y génicas son más difíciles de diseñar, producir y administrar, y son más eficaces, pero el enfoque ultrapersonalizado hace más práctico y posible tratar enfermedades que son exclusivas de un paciente individual, lo que obliga a los investigadores, al sector, a los reguladores y a los médicos a hacerles frente a las enfermedades infrecuentes.

Detección temprana

La Dra. Elana Judith Fertig, de Johns Hopkins Medicine y Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center (Baltimore, Maryland), habló sobre un enfoque multiómico espacial para estudiar el desarrollo del cáncer de páncreas, específicamente las interacciones entre las células neoplásicas y el microambiente durante la carcinogénesis.

Las nuevas tecnologías de perfil molecular unicelular y espacial han permitido la caracterización sin precedentes de la composición celular y molecular del microambiente del cáncer de páncreas avanzado, que incluye una densa composición de células asociadas a inmunosupresión. La convergencia de estas tecnologías con el aprendizaje automático y los modelos matemáticos brinda la posibilidad de identificar tratamientos válidos para interceptar la inmunosupresión en el cáncer de páncreas.

El Dr. Phillip G. Febbo de Illumina, Inc. se refirió a la complejidad de la detección temprana del cáncer a nivel social y el potencial para mejorar los desenlaces del cáncer a través de acceso equitativo a las pruebas, incluidas las pruebas emergentes de detección temprana de múltiples tipos de cáncer (MCED).

Karriem Watson, D.H.Sc., M.S., M.P.H., directora de Participación del Programa All of Us Research de National Institutes of Health, destacó la importancia de la participación de la comunidad en las estrategias de detección temprana del cáncer como una clave para mejorar los desenlaces de los pacientes.

Algunos estudios han demostrado que la participación de la comunidad puede ayudar a mitigar las desigualdades de salud mediante un mejor conocimiento sobre la importancia de conductas saludables, la confianza en la investigación y mejoraras en el diseño y la ética de los ensayos. También se ha demostrado que una mayor concientización y un mayor acceso a ensayos médicos con énfasis en las poblaciones históricamente subrepresentadas en la investigación biomédica amplía el alcance de nuevas terapias innovadoras y decisivas para la detección temprana, y mejoran los desenlaces del cáncer.

Otros conferencistas plantean que las MCED pueden suponer un riesgo. A pesar de ser una significativa promesa, aún se desconoce mucho de las pruebas MCED y quedan muchas preguntas por responder, por ejemplo: ¿Qué sucede si en una prueba posterior no se detecta cáncer en una persona con un resultado positivo en una MCED? ¿Aumenta su riesgo de cáncer en el futuro? ¿Existe la posibilidad de que las pruebas de MCED aumenten las desigualdades raciales, étnicas y socioeconómicas en cuanto desenlaces del cáncer? Esos son solo algunos ejemplos. Lo que queda claro, comentaron los presentadores, es que la pregunta más importante es si estas pruebas realmente reducen las muertes por cáncer, que es el principal objetivo de la detección. Se necesita más investigación para averiguar cómo potenciar al máximo sus beneficios y reducir al mínimo sus posibles daños. 

Cáncer de páncreas: bases para futuros ensayos sobre medicina de precisión

La Dra. Jennifer J. Knox, de University Health Network, Princess Margaret Cancer Centre, Toronto, Ontario, Canadá, habló sobre logros recientes y ensayos fallidos sobre cáncer de páncreas. Encontró un dato estadístico alarmante. Seis ensayos, en los que se inscribieron 2,600 pacientes, no lograron ningún avance en la terapéutica.

Los científicos siguen sin determinar cuáles pacientes se beneficiarán más de la combinación de gemcitabina/nab-paclitaxel frente a FOLFIRINOX. Pero algo avanzan. Por ejemplo, el ensayo COMPASS reveló que las firmas de ARN se correlacionan con la respuesta a la quimioterapia. Knox cree que ha llegado el momento de diseñar ensayos con cohortes más pequeñas, hipótesis más sólidas y una mejor caracterización del tumor en sí mismo. Por ejemplo, el ensayo PASS-01 incluye un profundo perfil genómico. Y hay medicamentos prometedores en el horizonte, como nuevos inhibidores de PARP y medicamentos que actúan sobre KRAS-G12D.

La Dra. Marina Pasca Di Magliano, profesora de Inmunología Quirúrgica de University of Michigan Medical School, Ann Arbor, habló sobre el uso del perfil inmunitario para conocer mejor la heterogeneidad de los pacientes, y cómo los investigadores pueden hallar cambios en el tumor que también pueden detectarse en la sangre.

Nuevos ensayos de inmunoterapia de combinación

Un estudio sobre la adición de Salmonella-IL2 a FOLFIRINOX para el cáncer de páncreas metastásico en estadio IV reveló que la combinación prácticamente duplica la mediana de supervivencia en comparación con controles históricos y controles específicos del centro que recibieron únicamente FOLFIRINOX. Esto justificaría realizar un ensayo multicéntrico de fase III fundamental y de mayor magnitud. En el grupo que realizará este estudio están el Dr. Petr Kavan., Ph.D., el Dr. Gerald Batist (McGill University, Montreal, Canadá), y el Dr. Daniel A. Saltzman, Ph.D., Jule Muegge, M.P.H. y Jordan Moradian (Salspera, Cambridge, Massachusetts).

También se revisó la seguridad y la inmunogenicidad de una vacuna de polipéptidos contra KRAS mutante, administrada por primera vez en seres humanos, combinada con ipilimumab/nivolumab en casos de cáncer de páncreas resecado. Además, se verificaron los datos preliminares de la vacuna contra KRAS mutante más inmunoterapia después de cirugía para adenocarcinoma de páncreas. El trabajo se está llevando a cabo en Johns Hopkins. El Dr. Vinod Balachandran de Memorial Sloan Kettering Cancer Center también hizo una presentación sobre vacunas de neoantígenos individualizados de ARNm para el cáncer de páncreas.

Distinción a la Dra. Elizabeth Jaffee

La AACR distinguió a la destacada investigadora de cáncer de páncreas, Dra. Elizabeth M. Jaffee, miembro de la AACR Academy y expresidenta de AACR, con el Premio Margaret Foti de la AACR 2023 al Liderazgo y Logro Destacado en la Investigación del Cáncer.

Jaffee encabezó una investigación innovadora que dio lugar al desarrollo y a la evaluación clínica de diversas inmunoterapias. En particular, contribuyó a la evaluación y al desarrollo de una vacuna alogénica contra el cáncer, GVAX, que suple células de cáncer de páncreas diseñadas para segregar el factor estimulador de colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF), una citocina inmunoestimulante; de este modo, promueve la activación de una respuesta inmunitaria antitumoral. Jaffee también estudió combinaciones de las vacunas GVAX y CRS-207.

También ha investigado cómo aprovechar las tecnologías genómicas y proteómicas para definir biomarcadores que indican ka aparición y la progresión del cáncer de páncreas. Estos estudios dieron como resultado la identificación de la anexina A2 como un posible regulador de metástasis del cáncer de páncreas. Con su trabajo constante, Jaffee pretende utilizar tecnologías nuevas y emergentes para develar los complejos sistemas de comunicación entre células tumorales, monocitos y células del estroma en el cáncer de páncreas, y desarrollar nuevos métodos para eludir estas comunicaciones a fin de potenciar respuestas inmunitarias antitumorales.