Una nueva vacuna aprovecha el poder de los ganglios linfáticos

La recurrencia del cáncer de páncreas después de la cirugía para extirpar el tumor es lo que teme todo paciente, y con razón.

Incluso con quimioterapia después de la cirugía, hay muchas probabilidades de que el cáncer vuelva a aparecer. Esto se debe a que la enfermedad microscópica puede acechar en el organismo y no se detecta en las tomografías. La enfermedad microscópica no detectada es la razón por la que el cáncer de páncreas sigue siendo una de las neoplasias malignas más letales.

Aunque los regímenes de quimioterapia combinativa y una clase de medicamentos conocidos como inhibidores de KRAS se muestran prometedores para los pacientes, las inmunoterapias, que han revolucionado el tratamiento de algunos otros tipos de cáncer, se están quedando atrás en el cáncer de páncreas. Pero la ciencia progresa.

Los investigadores ahora están creando clases de vacunas que podrían entrenar al sistema inmunitario para atacar el cáncer de páncreas. Un ejemplo: los científicos están probando una vacuna a base de péptidos dirigida contra KRAS G12D y KRAS G12R, dos mutaciones comunes del cáncer de páncreas que impulsan el crecimiento tumoral. La vacuna se denomina ELI-002 2P y se ha probado en pacientes con cáncer de páncreas o cáncer colorrectal en un ensayo clínico de fase I llamado AMPLIFY-201.

Cómo funciona la vacuna

Los casos de cáncer con mutaciones de RAS representan el 25 por ciento de los tumores sólidos en seres humanos. Entre el 90 y el 95 por ciento de los pacientes que padecen cáncer de páncreas presentan mutaciones de KRAS. En el estudio de fase I AMPLIFY-201, ELI-002 2P se dirigió contra dos de las mutaciones de KRAS, G12R y G12D, la variante más frecuente en el cáncer de páncreas, colorrectal, biliar, de ovario y de vesícula, así como los carcinomas broncopulmonares no microcíticos.

Básicamente, la tecnología permite a la vacuna ELI-002 2P entrenar a los linfocitos T del sistema inmunitario para que reconozcan las mutaciones G12R y G12D de KRAS. Una vez reconocidas, los linfocitos T, junto con los linfocitos T cooperadores, se enfocan y se dirigen a las mutaciones para eliminarlas.

El hecho de que la vacuna llegue a los ganglios linfáticos al adherirse a la proteína albúmina, que se encuentra en el torrente sanguíneo, hace que este enfoque sea único y potencialmente muy potente, afirma el investigador Shubham Pant, M.D., M.B.B.S, profesor del Departamento de Oncología Médica Gastrointestinal y Terapéutica del Cáncer en Investigación de la División de Medicina Oncológica en el University of Texas MD Anderson Cancer Center (Houston). Los ganglios linfáticos son uno de los tejidos linfoides secundarios clave donde se congregan las células inmunitarias y donde se inician las repuestas inmunitarias adaptativas.

“Llaman al sistema linfático el centro de mando o el cerebro del sistema inmunitario”, explica. “Esta compleja coordinación entre las células presentadoras de antígenos y los linfocitos T se produce en los ganglios linfáticos. Los linfocitos T salen de los ganglios linfáticos y luego llegan hasta el cáncer. Esperemos que hagan su trabajo y ataquen y eliminen las células cancerosas”.

Más información sobre el ensayo

El ensayo estaba dirigido a pacientes cuyos tumores pancreáticos se habían extirpado quirúrgicamente y que habían terminado la quimioterapia. Estos pacientes no tenían indicios de enfermedad, pero presentaban un alto riesgo de recurrencia porque tenían ADN tumoral circulante (ADNtc) o un aumento de los biomarcadores del cáncer (CA19-9 o CEA) en la sangre después del tratamiento. Veinte pacientes con cáncer de páncreas y cinco pacientes con cáncer colorrectal recibieron hasta seis dosis iniciales y cuatro dosis de refuerzo de ELI-002 2P. Se incluyeron y probaron varias dosis de un adyuvante vacunal diseñado para potenciar la expansión de los linfocitos T. 

• Se detectaron linfocitos T dirigidos a los neoantígenos de KRAS mutantes en 20 de los 23 pacientes que pudieron ser evaluados, incluidos los nueve pacientes tratados con las dos dosis más altas del adyuvante de la vacuna.
• Tras seis meses de tratamiento con la vacuna, se redujeron los marcadores tumorales en el 77 % de los pacientes y seis de ellos lograron una remisión completa. En particular, la tecnología indujo tanto linfocitos T cooperadores como citotóxicos en más de la mitad de los pacientes, lo que ofreció una reacción equilibrada.
• El seguimiento a largo plazo reveló la presencia de linfocitos T de memoria prolongada en el 75 % de los pacientes incluidos en el estudio después del refuerzo. Además, surgió una fuerte correlación entre las reacciones de los linfocitos T por encima de la media y la reducción de las recaídas, lo que se alinea con el objetivo de la terapia.

“La enfermedad residual mínima es un concepto que se asocia más a la leucemia y otras neoplasias hemáticas, pero no tanto a los tumores sólidos”, explica Pant. “Así que lo que hicimos en este ensayo fue examinar a los pacientes operados de cáncer de colon o páncreas que no tenían absolutamente ningún indicio de enfermedad después de la cirugía cuando hicimos una tomografía”.

Pero cuando los médicos analizaron las muestras de sangre observaron que el ADNtc o los marcadores tumorales estaban aumentando. “En ese momento, el paciente podría recibir esta vacuna experimental dirigida contra las mutaciones de KRAS”, agrega él.

El futuro de ELI-002

Aunque el Dr. Pant está entusiasmado con este ensayo, advierte que hay que seguir trabajando. “Estamos obteniendo reacciones de los biomarcadores, tenemos que estudiarlo más. Necesitamos más investigación y, obviamente, ensayos más amplios. Sin embargo, estoy entusiasmado porque creo que esta es la población adecuada para estudiar”. Los pacientes con cáncer de páncreas que se someten a cirugía siguen corriendo un riesgo importante de recurrencia debido a la enfermedad micrometastásica. “La cirugía ofrece la única posibilidad real de curación en este momento, y ciertamente las cosas están mejorando con la terapia adyuvante”, afirma. “Pero aún son demasiados los pacientes que sucumben a la enfermedad, así que esta puede ser una forma de mejorar las probabilidades”.

Uno de los atributos de la vacuna que más entusiasma a Pant es que está literalmente “lista para usar… y puede administrarse a un paciente rápidamente si cumple ciertos requisitos y tiene las mutaciones de RAS pertinentes. Pero, nuevamente, este es el principio, así que tenemos que ser pacientes para ver lo que podemos aprender a través de más ensayos en curso”.

Basándose en los datos iniciales, los investigadores están realizando otro ensayo clínico llamado AMPLIFY-7P. Este ensayo aleatorizado y multicéntrico de fase II se centra en siete mutaciones, concretamente G12D, G12V, G12R, G12C, G12S, G12A y G13D, en pacientes con tipos de cáncer impulsados por KRAS, con alto riesgo de recaída, que presentan enfermedad residual mínima después de la cirugía y la quimioterapia. Los investigadores esperan inscribir a 156 participantes.