Investigación de la función del BRCA en el cáncer de páncreas

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Durante años, los científicos sospecharon que el riesgo de padecer ciertos tipos de cáncer en realidad era hereditario.

En un descubrimiento emblemático hace más de 20 años, los investigadores demostraron que sus sospechas eran correctas con el descubrimiento de dos genes llamados BRCA1 y BRCA2, que están vinculados con las formas hereditarias del cáncer de ovario y de mama.

En la actualidad y gracias a ese descubrimiento, ha habido avances considerables para mejorar las pruebas de detección y las decisiones de tratamiento para mujeres que han heredado estas mutaciones. Esos avances dan a las mujeres no solo mejores probabilidades de supervivencia, sino también mejores probabilidades de prevenir el cáncer de mama y ovario.

Pero las investigaciones en curso del BRCA demuestran que estos genes cumplen una función en varios tipos de cáncer y que pueden hacer que las mujeres, y los hombres, que han heredado las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 tengan un alto riesgo de padecer cáncer de páncreas. Las mutaciones de BRCA aumentan el riesgo de por vida de tener cáncer de páncreas tanto en hombres como en mujeres entre un 4.5 por ciento y un 7 por ciento, en comparación con el 1.5 por ciento de riesgo en la población general.

Estas mutaciones son infrecuentes y representan solo aproximadamente entre un 5 y un 8 por ciento de la población general de pacientes con cáncer de páncreas. Pero la presencia de mutaciones de BRCA puede llegar a ser tan alta como entre un 10 y un 15 por ciento para las personas de origen askenazí, dice la Dra. Eileen O’Reilly, oncóloga médica y directora asociada de investigación clínica del David M. Rubenstein Center for Pancreatic Cancer Research en Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), Nueva York.

Esperamos que algún día los pacientes de cáncer de páncreas que presentan estas mutaciones también se puedan beneficiar de la misma manera en que lo hacen hoy las mujeres que padecen cáncer de ovario o de mama, agrega ella.

Todo se trata de la reparación del ADN

El trabajo principal de los genes BRCA es asegurarse de que el ADN en cada célula funcione de manera correcta y reparar cualquier daño que pueda ocurrir. Sin embargo, cuando estos genes mutan, no pueden hacer su trabajo de corregir el daño del ADN. A su vez, este daño acumulado puede provocar cáncer.

Sin embargo, dado que los pacientes con cáncer de páncreas con mutaciones de BRCA (y pacientes con cáncer de mama y de ovario) presentan deficiencias en la reparación del ADN, podrían beneficiarse de tratamientos selectivos, como quimioterapias con platino solas o combinadas con una nueva clase de medicamentos llamados inhibidores de PARP, explica O’Reilly, quien también se desempeñó como investigadora principal de varios ensayos de fase I, II y III para el cáncer de páncreas.

El motivo es que estos tratamientos actúan sobre los problemas de reparación del ADN. Por ejemplo, las terapias con platino, como el cisplatino, actúan específicamente sobre las células tumorales uniendo las cadenas de ADN. Cuando esto sucede, las células no se pueden replicar y mueren.

Pero nuestros genes también tienen un tipo de sistema de respaldo para luchar contra el daño del ADN. Esto es cuando las moléculas PARP entran en juego. Básicamente, ayudan a reparar el ADN, lo que ocurre normalmente y con regularidad en las células, pero con más frecuencia en las células cancerosas. Y cuando se usan los inhibidores de PARP junto con sustancias que dañan el ADN, la combinación evita que las células cancerosas reparen defectos en su ADN.

Ensayos iniciales prometedores

Los científicos ahora están explorando la función de los inhibidores de PARP solos o en combinación con medicamentos derivados del platino y otros medicamentos. “Todavía tenemos mucho que aprender sobre el cáncer de páncreas con mutaciones de BRCA, en particular en lo que respecta a la composición genética, los tipos y la frecuencia de las mutaciones y los mecanismos de resistencia a las terapias con platino y PARP”, dice O’Reilly. Pero los ensayos en fases iniciales son prometedores.

En mayo de 2016, la Dra. Susan Domchek, oncóloga médica y directora ejecutiva de Basser Center for BRCA de University of Pennsylvania en Filadelfia, presentó datos de un ensayo de PARP en la conferencia anual de oncología de 2016 de la American Society of Clinical Oncology (ASCO). El estudio incluyó 19 pacientes con cáncer de páncreas que tenían mutaciones de BRCA y recibieron tratamiento con un inhibidor de PARP llamado rucaparib. Estos pacientes (11 hombres y 8 mujeres) habían tenido recaídas a pesar de haber recibido hasta tres quimioterapias anteriores. Los resultados demuestran que el 32 por ciento de los pacientes se benefició de alguna manera, un paciente tuvo una remisión completa, dos pacientes tuvieron una reducción parcial del tumor y cuatro mostraron estabilidad de la enfermedad.

En una conferencia anterior de ASCO, O’Reilly presentó datos de un ensayo inicial de 17 pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado o metastásico. Se trató a estos pacientes con un inhibidor de PARP llamado veliparib, en combinación con cisplatino y gemcitabina. Esta triple combinación demostró una alta actividad en cánceres de páncreas relacionados con BRCA y logró un índice de control de la enfermedad de más del 88 por ciento.

Tanto Domchek como O’Reilly destacan que estos ensayos solo involucraron una cantidad pequeña de pacientes y que es necesario realizar más ensayos. “Esto no es una cura, pero esperamos que a este grupo específico de pacientes (con mutaciones de BRCA) les vaya mejor durante períodos más largos”, dice O’Reilly. “Es una población que se puede beneficiar de este enfoque más dirigido”.

Domchek está de acuerdo. “En realidad nos encontramos en el inicio de nuestros conocimientos, no cerca del final. Pero estoy entusiasmada y tengo esperanza”, dice ella. “La capacidad de obtener reacciones sostenidas y mejorar la calidad y la duración de la vida de nuestros pacientes es realmente emocionante”.