Estudiar las mutaciones de una familia podría cambiar el tratamiento y la prevención del cáncer de páncreas

Nuno Ribiero; Flickr

Uno de los medicamentos más recetados en la actualidad funciona debido al trastorno hereditario de una familia. Ahora los investigadores están analizando la genética para hacer lo mismo para el tratamiento del cáncer de páncreas.

El Dr. Sahar Nissim, Ph.D., genetista del cáncer y gastroenterólogo en el Dana-Farber Cancer Institute y Brigham and Women’s Hospital, ambos en Boston, ya ha tenido un buen comienzo.

Al estudiar una familia en la que había cinco parientes con cáncer de páncreas y varios familiares más con otros tipos de cáncer, su equipo descubrió una mutación nueva que explicaba la predisposición de la familia al cáncer. El conocimiento puede ofrecer pistas cruciales y nuevas formas de atacar el cáncer con mutación de KRAS, el cual representa casi el 90 por ciento de la población de pacientes con cáncer de páncreas.

Cómo lo no tan común puede contribuir al bien común

Las estatinas son uno de los medicamentos más comúnmente recetados en la actualidad, y ayudan a millones de personas con acumulación de colesterol a evitar un ataque cardíaco. Pero pocas personas saben que tienen que agradecer el tratamiento preventivo a un niño de tres años con un trastorno hereditario poco común.

Cuando John Despota tenía tres años, se detectó que tenía hipercolesterolemia familiar hereditaria. Su caso inspiró a Michael Brown y Joseph Goldstein a profundizar en los antecedentes genéticos de la familia Despota para descubrir los mecanismos del metabolismo del colesterol, un trabajo que les valió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1985 y que condujo al desarrollo del medicamento que ha beneficiado a millones de personas.

Mutaciones genéticas y cáncer de páncreas

La mayoría de los casos de cáncer de páncreas se presentan esporádicamente como resultado de mutaciones somáticas, cambios aleatorios que se acumulan durante la vida de una persona. Pero se cree que alrededor del 10 por ciento de los casos se basan en mutaciones germinales (hereditarias) con las que las personas nacen. Algunas de estas pueden atribuirse a variantes en genes que se sabe que contribuyen al riesgo de padecer cáncer, como BRCA2, el gen comúnmente asociado con el cáncer de mama y de ovario. Pero la gran mayoría de las causas hereditarias en el cáncer de páncreas son un misterio total.

Encontrar familias con una sola mutación germinal compartida que origine el cáncer de páncreas podría ser de gran ayuda para los científicos porque proporcionaría una causalidad mucho más clara que los enfoques que identifican mutaciones somáticas clave. Este último enfoque a menudo se compara con encontrar una aguja en un pajar, o más bien, muchas agujas diferentes que varían ampliamente dentro de diferentes pajares así como entre estos.

El cáncer de páncreas acumula muchas mutaciones con el tiempo, la mayoría de las cuales son “mutaciones secundarias” que no tienen nada que ver con el comportamiento del cáncer. Identificar qué mutaciones somáticas impulsan el cáncer puede ser un desafío, especialmente porque puede haber muchas dentro de cada tumor individual. Para complicar aún más las cosas, las mutaciones somáticas adicionales podrían eludir la detección o evolucionar en el transcurso del tratamiento.

“Gran parte de la investigación del cáncer de páncreas en los últimos 10 años se ha centrado en la búsqueda de mutaciones somáticas, tratando de encontrar talones de Aquiles a los que apuntar con fines de tratamiento”, dice Nissim. “Estudiar las mutaciones germinales que se producen en las familias es un enfoque complementario importante porque el vínculo causal entre estas mutaciones y el cáncer es más claro. Este fuerte vínculo causal puede darnos pistas valiosas sobre cómo y por qué se produce el cáncer de páncreas, y este entendimiento puede tener implicaciones ampliamente relevantes”.

Para Nissim, un gran hallazgo hasta el momento ha sido el gen RABL3. Cuando su equipo primero hizo el descubrimiento al estudiar a una única familia hace unos años, prácticamente no se sabía nada sobre el gen. Al sumergirse en las profundidades de su genética y mecánica, Nissim ahora sabe que el gen regula la manera en que la proteína KRAS se mueve dentro de las células. Este conocimiento podría proporcionar una nueva forma de actuar de forma selectiva sobre el KRAS solitario.

Las mutaciones de KRAS son muy comunes entre los pacientes con cáncer de páncreas. El gen KRAS mutado altera el sistema de señalización MAPK, lo que hace que las células se dividan sin control y se vuelvan destructivas. Para que KRAS se sintetice como una proteína, debe unirse a un lípido y anclarse a la membrana plasmática de una célula. RABL3 regula este proceso mediante el cual KRAS se dirige a su posición. La familia que Nissim estudió tenía una mutación en RABL3 que hizo que este proceso se desbocara, acelerando KRAS hacia la membrana celular para la transformación.

“Este cambio cinético, durante décadas, conduce a una predisposición al cáncer”, explica Nissim. “Esto hizo que nos preguntáramos: ¿podemos interferir en este proceso?”

Más allá del tratamiento hacia la prevención del cáncer de páncreas

En la actualidad, no hay mucho que las personas con mayor riesgo de padecer cáncer de páncreas puedan hacer para prevenir la enfermedad. Se les aconseja someterse a observación intensiva mediante resonancias magnéticas y ecografías endoscópicas especiales, con la esperanza de que las lesiones sospechosas se puedan detectar y extirpar temprano. Pero, a diferencia de las colonoscopias, que combinan el diagnóstico y tratamiento tempranos en un procedimiento mínimamente invasivo y altamente eficaz, la observación y cirugía pancreáticas son mucho más difíciles y tienen menos garantías de éxito a largo plazo.

“Las familias con las que trabajo están muy motivadas y muy asustadas. Saben que muchos parientes murieron de cáncer de páncreas, y es frustrante que no haya respuestas”, comenta Nissim. “Me gustaría poder darles una explicación y finalmente más opciones”.

Nissim está trabajando para ser pionero en nuevos enfoques quimiopreventivos para el cáncer de páncreas. La esperanza es que, en el futuro, las personas con una predisposición genética a padecer cáncer de páncreas puedan tomar una píldora todos los días para reducir su riesgo.

“Las personas con riesgo de sufrir ataques cardíacos o accidentes cerebrovasculares pueden tomar aspirina o estatinas, pero en el cáncer de páncreas no tenemos nada para ofrecerles”, observa él. “Estamos haciendo un gran esfuerzo para cambiar eso. Tengo mucha esperanza en la quimioprevención para el cáncer de páncreas”.

Nissim reconoce que aún queda mucho camino por recorrer, con muchos años de investigación por delante. Pero tiene la esperanza de que la investigación pueda conducir a nuevas estrategias para alterar el KRAS médicamente y a otras vías para reducir el riesgo de una persona de padecer cáncer.

Y cree que los pacientes son la clave para llegar allí. Nissim opina que los pacientes no deben subestimar su importancia en la investigación científica. Está muy agradecido de que muchas de las familias con las que colabora estén dispuestas a participar en los esfuerzos de investigación.

“A partir de una sola familia, podríamos tener una mejor comprensión de una nueva manera de regular la vía RAS. Este conocimiento podría algún día ayudar a las personas con cualquier cáncer generado por RAS”, afirma Nissim. “Estamos haciendo un gran esfuerzo por conquistar el cáncer de páncreas. Estudiar y comprender los síndromes familiares puede ser una estrategia muy poderosa en esta misión”.