Prometedor ensayo de quimioterapia más inmunoterapia

La quimioterapia es uno de los pilares del tratamiento del cáncer de páncreas, independientemente del estadio en que se encuentre el paciente en el momento del diagnóstico.

Cuando un tumor es extirpable quirúrgicamente, puede administrarse quimioterapia antes o después de la cirugía. Si un paciente tiene una enfermedad metastásica, la quimioterapia forma parte del plan de tratamiento para retrasar o detener el crecimiento y la diseminación del cáncer.

Los tratamientos más comunes son gemcitabina en combinación con nab-paclitaxel, y FOLFIRINOX, un cóctel de cuatro medicamentos diferentes. Las tasas de respuesta rondan el 25 % con el tratamiento de gemcitabina/nab-paclitaxel y el 35 % con FOLFIRINOX.

A finales de la década de 1990, la gemcitabina se convirtió en el tratamiento convencional de primera línea para pacientes con tumores que no podían extirparse quirúrgicamente o para aquellos que padecían la enfermedad metastásica. Cuando se agregó nab-paclitaxel a la gemcitabina, la supervivencia solo mejoró en 1.8 meses, en comparación con la gemcitabina sola. FOLFIRINOX mejoró la supervivencia en 4.3 meses en comparación con la gemcitabina sola.

Por eso los investigadores siguen buscando mejores tratamientos combinados, como la quimioterapia combinada con inmunoterapia, para mejorar el pronóstico de los pacientes. “Es absolutamente necesario ampliar el arsenal”, dice Gulam A. Manji, M.D., Ph.D., profesor adjunto de medicina en Columbia University’s Vagelos College of Physicians and Surgeons y codirector de The Pancreas Center at the Columbia University Irving Medical Center (Nueva York).

Manji dirige un nuevo ensayo combinado de quimioinmunoterapia de fase II llamado Chemo4METPANC. “La inmunoterapia sola o en combinación con otros tratamientos ha mejorado los resultados finales en pacientes con cáncer de mama, pulmón y otros tipos de cáncer, pero hasta ahora no ha demostrado ser tan eficaz para tratar el cáncer de páncreas. Esto significa que aún tenemos que encontrar la combinación adecuada, lo cual es difícil, pero no imposible”, explica.

Al principio de su carrera, Manji atendió a una mujer embarazada de unos 30 años que padecía cáncer de páncreas. La falta de tratamientos disponibles le asombró y despertó en él el deseo de encontrar mejores tratamientos. “Hemos avanzado mucho en la última década, pero aún nos queda un largo camino por recorrer para conseguir que el cáncer de páncreas sea más tratable, mejorar la supervivencia a largo plazo y superar la resistencia al tratamiento”, afirma. “Hasta ahora, los primeros resultados de este ensayo (Chemo4METPANC) son muy prometedores, y soy prudentemente optimista a medida que avanzamos. Los pacientes no necesitan promesas. Lo que necesitan son resultados positivos”.

Una combinación nueva

La adición de inmunoterapia a los tratamientos de quimioterapia se está probando en muchos ensayos clínicos, pero Manji y sus colegas han tratado de ir un paso más allá, amplificando simultáneamente la respuesta inmunitaria durante la quimioinmunoterapia. El receptor de quimiocinas CXCR4, muchas veces expresado en las células del cáncer de páncreas, ayuda a amortiguar las respuestas inmunitarias antitumorales. En modelos preclínicos, se ha demostrado que el bloqueo de CXCR4 produce sinergia con la inhibición del punto de control inmunitario PD-1/PD-L1. 

Manji y sus colegas pusieron en marcha el ensayo clínico piloto de fase II Chemo4METPANC para evaluar la combinación de gemcitabina, paclitaxel, el inhibidor de PD-1 cemiplimab (Libtayo®) y el inhibidor de CXCR4 motixafortida (Aphexda®) en pacientes con cáncer de páncreas avanzado. De los 11 pacientes tratados con este tratamiento, siete tuvieron una respuesta parcial, tres padecieron la enfermedad estable y uno tuvo progresión del cáncer. Después de una mediana de seguimiento de 13.4 meses, tres pacientes siguieron en tratamiento, y la mediana de supervivencia sin progresión fue de 9.6 meses.

A partir de estos datos piloto, se modificó el ensayo de fase II de Chemo4METPANC para convertirlo en un estudio aleatorizado, y se prevé un aumento de la inscripción de 30 a 108 pacientes. El ensayo, patrocinado por la Columbia University y financiado conjuntamente por Regeneron y BioLineRx, es el primer gran estudio multicéntrico y aleatorizado que evalúa motixafortida con un inhibidor de PD-1 y quimioterapias de primera línea para el tratamiento del adenocarcinoma de páncreas. En la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (American Society of Clinical Oncology, ASCO) de 2023 se presentó un póster del diseño modificado del ensayo clínico.

Del laboratorio a la práctica

Gran parte del trabajo preclínico para este ensayo fue realizado por Manji en un laboratorio de Columbia dirigido por Kenneth Olive, Ph.D., antes de que Manji abriera su propio laboratorio y continuara el trabajo. En el laboratorio de Olive se manipulan ratones genéticamente para que presenten cáncer de páncreas con tumores similares a los humanos, de modo que los investigadores puedan entender la biología de lo que ocurre en esos tumores. En el laboratorio de Manji, se estudian vías inmunosupresoras importantes en el cáncer de páncreas.

Una de las razones por las que las terapias inmunitarias no han sido tan eficaces para tratar el cáncer de páncreas puede deberse a una defensa creada por los tumores pancreáticos. En ratones, investigaciones anteriores realizadas en el Cold Spring Harbor Laboratory (Cold Spring Harbor, Nueva York) han demostrado que determinadas células de los tumores pancreáticos liberan citocinas, sustancias que impiden la entrada de células inmunitarias en el microambiente tumoral. Los investigadores también demostraron que el tratamiento con un inhibidor de citocinas y un inhibidor de PD-L1 (un tipo de inmunoterapia) abría la puerta a las células inmunitarias y hacía que los tumores se redujeran al cabo de solo seis días.

La investigación, publicada en 2013, inspiró a Manji, entonces becario en Columbia, a averiguar qué ocurriría si se tratara a los ratones durante más tiempo y con diferentes combinaciones de medicamentos, incluida la gemcitabina, un medicamento de quimioterapia que se sospecha que tiene efectos inmunomoduladores.

Solo un tratamiento ayudó a los ratones a vivir más tiempo: un tratamiento de triple combinación de un inhibidor (AMD3100) de la citocina (CXCR4), un medicamento de inmunoterapia (mDX400, una versión para ratones de un inhibidor de PD-1) y gemcitabina. En concreto, el tratamiento que resultó más eficaz comenzaba con el inhibidor de CXCR4, que “desenmascaraba” las células tumorales, antes de administrar inmunoterapia seguida de quimioterapia.

“La clave aquí era intentar ‘desenmascarar’ las células”, afirma Manji. “Si permanecieran ocultas, el tratamiento no haría gran cosa. Esta triple combinación aumentó la proporción de linfocitos T, los asesinos del cáncer, frente a los linfocitos T reguladores que mantienen las células cancerosas ocultas del sistema inmunitario”, explica Manji. “Fue realmente muy emocionante”.

El futuro parece prometedor

Hace poco, Manji fue nombrado codirector del Pancreas Center. La visión de Manji en este nuevo puesto es ampliar y desarrollar la investigación traslacional que hará posible descubrir nuevas opciones de tratamiento para los pacientes con cáncer de páncreas. Como codirector de este nuevo programa, Manji dirigirá la investigación del cáncer de páncreas aplicable a la práctica clínica.

Es un apasionado de la investigación y consciente de la necesidad de que más pacientes con cáncer de páncreas se inscriban en ensayos clínicos. “Se trata de un problema enorme no solo para los pacientes, sino también para los investigadores y los médicos”, señala. “Esta es la única manera de progresar. Realmente, los pacientes deberían participar en ensayos específicos de cáncer de páncreas para que puedan beneficiarse de los medicamentos de vanguardia, y para que los investigadores aprendan si agregar estos medicamentos al tratamiento convencional es verdaderamente beneficioso”.

Manji también espera que se dediquen más esfuerzos a educar a los pacientes sobre los ensayos clínicos para superar el temor de algunos pacientes al pensar que son conejillos de indias. “Nos queda mucho por hacer para educar a los pacientes, pero también a los oncólogos que quizá no traten a muchos pacientes con cáncer de páncreas”, dice. “Es algo muy factible y ya existen muchos recursos. El tratamiento del cáncer de páncreas mejorará notablemente. Estoy seguro. Pero la única forma de mejorar el tratamiento es mediante ensayos clínicos”.