Nueva estrategia de inmunoterapia dirigida a la población de alto riesgo

A pesar del sinnúmero de debates en torno a las vacunas, es casi imposible negar que las vacunas han sido y siguen siendo una de las mayores historias de éxito de la medicina.

Enfermedades como la poliomielitis, el sarampión, la varicela, las paperas, la difteria, el tétanos, la tos ferina y la rubéola, entre otras, se han mitigado en gran medida en los EE. UU. gracias a los programas de vacunación. Y las vacunas contra la COVID-19 han demostrado ser extraordinariamente eficaces para reducir las hospitalizaciones y muertes durante la pandemia.

Está claro que a veces nuestro sistema inmunitario necesita ayuda. Aquí es donde las vacunas son útiles. En pocas palabras, son preparaciones biológicas que nos brindan lo que se llama inmunidad adquirida activa contra una enfermedad en particular. La inmunidad activa ocurre cuando nuestro propio sistema inmunitario nos protege de un patógeno. En otras palabras, una vacuna incita a nuestro sistema inmunitario a encontrar un invasor y eliminarlo.

Las células cancerosas evaden el sistema inmunitario

Las células cancerosas se encuentran entre los invasores más poderosos. Crecen, se dividen y se multiplican mientras se esconden del sistema inmunitario. Las células del cáncer de páncreas son expertas en este tipo de evasión. Debido a que las vacunas pueden ser herramientas muy poderosas, tiene sentido que los médicos y científicos estén explorando su uso en la investigación y el tratamiento del cáncer. En la actualidad, hay dos vacunas aprobadas por la FDA que ofrecen protección contra ciertos tipos de cáncer. La vacuna contra el VPH protege contra el virus del papiloma humano (VPH) y está diseñada para prevenir el cáncer de cuello uterino, vaginal, de vulva y ano que son causados por este virus. Otra vacuna aprobada ofrece protección contra el virus de la hepatitis B, una de las causas del cáncer de hígado.

Existe una importante investigación en curso sobre el uso de vacunas contra el cáncer de páncreas, uno de los tumores malignos más letales. Un nuevo ensayo de prevención del cáncer de páncreas denominado Vacuna de péptidos largos dirigida al sarcoma de rata Kirsten (KRAS) mutante para pacientes con alto riesgo de padecer cáncer de páncreas tiene fecha de inicio en el Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center en Johns Hopkins (Baltimore, Maryland). Está diseñado para determinar si una vacuna peptídica dirigida a reconocer la mutación KRAS en el cáncer de páncreas puede evitar que la enfermedad se establezca entre las personas con mayor riesgo.

La mutación del gen KRAS es un error en una proteína en las células normales. Se llama KRAS porque se identificó por primera vez como causa de cáncer en el virus del sarcoma de rata Kirsten. La función de KRAS es servir como un centro de información para la comunicación celular, la regulación del crecimiento celular y otros procesos celulares normales. Cuando KRAS muta, lo que ocurre en más del 90 por ciento de los casos de cáncer de páncreas, esa comunicación se interrumpe y causa el crecimiento celular descontrolado y el cáncer.

Los aminoácidos son los componentes básicos de las proteínas. Los péptidos son cadenas de un promedio de dos a 50 aminoácidos. Hay muchos tipos diferentes de péptidos y todos desempeñan diferentes funciones en el cuerpo humano. Los péptidos también se pueden sintetizar o fabricar en un laboratorio. Algunos péptidos se usan en medicamentos para tratar la presión arterial alta y la diabetes tipo 2, entre otras enfermedades. La vacuna contra el cáncer a base de péptidos utilizada en este ensayo emplea péptidos sintetizados que se sabe que pueden producir una respuesta inmunitaria, que luego puede combatir los tumores malignos.

Nuevo ensayo basado en años de investigación

Gran parte del trabajo en inmunoterapia contra el cáncer de páncreas se ha realizado en Johns Hopkins. “La pregunta realmente no es si una inmunoterapia contra el cáncer de páncreas como una vacuna funcionará. La pregunta es cuándo”, dice la Dra. Elizabeth Jaffee, quien se encuentra entre las líderes mundiales en el campo de la investigación de vacunas contra el cáncer de páncreas. “Si observa la historia, las inmunoterapias, incluidos los inhibidores de los puntos de control inmunitario y los linfocitos T-CAR, ya han convertido terribles tipos de cáncer en enfermedades crónicas más manejables. Alrededor del 20 % de los cánceres, incluidos el melanoma maligno y el cáncer de pulmón de células no pequeñas, responden a las inmunoterapias actuales”.

El cáncer de páncreas es difícil. Y hasta hace poco, la inmunoterapia no ha jugado un papel importante en su tratamiento. Eso podría cambiar más temprano que tarde. “No exagero cuando digo que hemos logrado un progreso importante en nuestra comprensión de cómo el cáncer de páncreas evita el reconocimiento inmunitario”, agrega Jaffee, profesora de oncología en Johns Hopkins y directora adjunta del Kimmel Cancer Center.

“Hemos desarrollado estrategias que pueden dar lugar a efectos reales del tratamiento, y estamos probando esas estrategias. Hay muchas tecnologías nuevas que nos han ayudado a identificar las células y las señales expresadas por esas células que inhiben el reconocimiento inmunitario. Y nuestros ensayos clínicos están tratando de encontrar formas de eludir esas señales que impiden que el sistema inmunitario haga su trabajo”.

Un posible punto de inflexión para las personas con alto riesgo

La investigadora principal del ensayo de prevención de vacunas es la Dra. Neeha Zaidi, quien también está realizando un ensayo para determinar si una vacuna que ella y sus colegas desarrollaron puede detectar el cáncer de páncreas en sus primeros estadios. “Definitivamente estoy emocionada por esto. La prevención del cáncer de páncreas en una población de alto riesgo conocido es clave y podría cambiar completamente las reglas del juego”, dice Zaidi, profesora asistente de oncología que se especializa en oncología gastrointestinal y trabaja en estrecha colaboración con Jaffee. Pero tanto ella como Jaffee advierten que estos ensayos se encuentran en una fase muy temprana.

“El cáncer de páncreas es una enfermedad muy frustrante porque muchos pacientes que atendemos presentan cáncer avanzado”, agrega Zaidi. “Detectar el cáncer daría a las personas la mejor oportunidad de supervivencia a largo plazo, incluso una cura. Quienes tienen alto riesgo de cáncer son muy bien monitoreados, pero la vigilancia no es perfecta”.

La vacuna utiliza proteínas expresadas por la mutación KRAS. La mutación, dice Zaidi, casi siempre aparece en los primeros estadios del desarrollo del cáncer de páncreas. Para las personas que tienen antecedentes familiares de la enfermedad, la detección de esta mutación podría cambiar drásticamente los resultados.

“La base para este ensayo se estableció con el trabajo preclínico en ratones que mostró que el objetivo de esta mutación iniciadora, que es KRAS mutado, en realidad está presente en los estadios premalignos”, explica. “Al realizar el tratamiento dirigido, se puede retrasar el desarrollo del estadio precanceroso para que no llegue a ser invasivo”. En un estudio en curso, Zaidi y el equipo de Johns Hopkins están usando la misma vacuna peptídica para el KRAS mutante en una cohorte de pacientes que se sometieron a cirugía y a tratamientos convencionales.

La vacuna está diseñada para enseñar al sistema inmunitario del paciente a reconocer el gen KRAS mutado como un intruso, algo que no pertenece al cuerpo. Cuando el sistema inmunitario aprende a reconocer las proteínas expresadas por el gen mutado, envía linfocitos T para inhibir esas proteínas. “Uno de los aspectos importantes del KRAS mutante es que tarda al menos una década desde esta primera alteración genética para que una lesión precancerosa en el páncreas se vuelva maligna”, explica Zaidi. “Esa es una gran oportunidad que se puede aprovechar”.

Dado que el ensayo está en sus inicios, “incluso si esto va según lo planeado, podría pasar una década antes de que llegue a la práctica clínica”, dice Jaffee. A diferencia de la vacuna contra la COVID-19, por ejemplo, en la que los médicos pudieron estudiar los niveles de anticuerpos como biomarcadores para mitigar la enfermedad, las vacunas contra el cáncer de páncreas actualmente no tienen un biomarcador relativamente simple para determinar la eficacia, explica, aunque esa investigación también está en marcha. “Lo que sí creemos es que la vacuna es muy segura”, agrega. “Y somos optimistas sobre su eficacia”.

Sobre el estudio

Los participantes del estudio recibirán dosis primarias de la vacuna peptídica KRAS en las semanas 1, 3 y 5. Las vacunas de refuerzo se administrarán en la semana 13. Los participantes también recibirán un medicamento llamado poly-ICLC, que está diseñado para estimular el sistema inmunitario y es parte de la vacuna. Dado que se trata de un estudio de fase I, los criterios de valoración primarios incluyen la seguridad y la tolerabilidad del medicamento, así como cambios medibles en los linfocitos T CD8 y CD4 específicos de KRAS mutante. La principal diferencia entre los linfocitos T CD4 y CD8 es que los linfocitos T CD4 son los linfocitos T colaboradores que ayudan a otras células sanguíneas a producir una respuesta inmunitaria, y los linfocitos T CD8 son los linfocitos T citotóxicos que inducen la muerte celular por lisis o apoptosis.

El estudio está financiado por Pancreatic Cancer Collective, una asociación entre Stand Up To Cancer y Lustgarten Foundation.