El ensayo RASolute 302 está reclutando participantes con mutaciones KRAS y otras mutaciones RAS en varios centros

Encontrar maneras de atacar las mutaciones en KRAS, presentes en hasta el 90 % de los pacientes con cáncer de páncreas, ha sido el objetivo de numerosos proyectos de investigación durante años.

Los oncogenes son genes involucrados en el crecimiento y la división celular que, cuando mutan, pueden transformar células sanas en células cancerosas. RAS es el oncogén más común y KRAS es un tipo específico de oncogén RAS. Por mucho tiempo RAS se consideró “resistente a los fármacos” debido a su estructura inusualmente lisa, que dificulta la unión de moléculas pequeñas a su superficie. Además, muchas de las mutaciones en RAS que causan cáncer producen proteínas que están activas permanentemente. En otras palabras: están trabadas en el estado “activo” denominado RAS(ON). Y ha sido difícil desarrollar fármacos que puedan desactivarlas.

Pero eso era antes. Las investigaciones demostraron que RAS sí es “tratable con fármacos”, y actualmente hay dos inhibidores de RAS aprobados, y varios más en estudio. “Antes pensábamos que dirigir el tratamiento a RAS era imposible, pero sabíamos que si lográbamos hacerlo y posiblemente desactivarlo, el tratamiento de enfermos, especialmente los de cáncer de páncreas, se ampliaría enormemente”, afirma el Dr. Hani Babiker, investigador principal del ensayo RASolute 302, que compara un inhibidor de RAS(ON) con quimioterapia estándar para cáncer de páncreas metastásico. 

Un inhibidor pan-RAS es el protagonista

El ensayo de fase III, patrocinado por Revolution Medicines, estudia un medicamento llamado daraxonrasib. El medicamento es lo que los científicos llaman un “pegamento molecular”, diseñado para atacar y alterar la función de la proteína RAS. Es un inhibidor pan-RAS, capaz de atacar múltiples isoformas de RAS, incluidas mutaciones como G12X, G13X y Q61X, así como G12C, G12D y KRAS de tipo natural (salvaje).

El daraxonrasib forma un “complejo ternario” entre RAS, una proteína llamada ciclofilina A y el propio pegamento molecular, lo que bloquea la unión de RAS con su objetivo posterior, RAF, una parte importante de la vía de señalización celular MAPK, explica Babiker, quien es médico científico y experto en enfermedades hepatopancreatobiliares en Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center, en Jacksonville, Florida.

Un complejo ternario es un complejo de tres componentes que se forma cuando un pegamento molecular se une a dos proteínas “y crea una nueva interacción o estabiliza una ya existente”, añade. Este proceso de unión induce una nueva interacción entre proteínas que no ocurriría de otro modo, o bien mejora una interacción ya existente.

Las proteínas RAS regulan el crecimiento celular al alternar entre los estados “ACTIVADO” y “DESACTIVADO”. En personas sanas, RAS está mayormente desactivado, y solo se activa temporalmente en respuesta a ciertas señales de crecimiento. Pero las mutaciones que causan cáncer alteran este delicado equilibrio. El resultado es que el estado de RAS cambia de mayormente desactivado al estado predominantemente activado.

Los tumores como el cáncer de páncreas dependen de la comunicación oncogénica continua de RAS(ON) para sobrevivir. “Pero una vez que se interrumpe la vía de señalización de RAS, es posible inhibir el crecimiento tumoral”, afirma Babiker. “Eso es lo que hace que este ensayo sea tan emocionante. Pasamos de no poder atacar a RAS en absoluto a poder atacar la forma activa de las proteínas RAS, no solo KRAS G12C. Esto podría ser muy prometedor para tratar el cáncer de páncreas y de otros tipos, como el cáncer pulmonar de células no pequeñas.

Las investigaciones iniciales demostraron actividad clínica

Las investigaciones iniciales son prometedoras. Un ensayo abierto de fase I/Ib sobre la dosis mejor tolerada, así como la seguridad y la eficacia, estudió el tratamiento con daraxonrasib (anteriormente llamado RMC-6236) en pacientes con tumores sólidos avanzados que presentaban mutaciones en RAS o RAS de tipo natural. Hasta la fecha de corte del 23 de julio de 2024, un total de 127 pacientes previamente tratados por cáncer de páncreas recibieron tratamiento con daraxonrasib en dosis que iban de 160 mg a 300 mg una vez al día.

Los pacientes con cáncer de páncreas cuyo tratamiento inicial no fue eficaz (es decir, en tratamiento de segunda línea) y que presentaban una mutación KRAS G12X tuvieron una mediana de supervivencia sin progresión de 8.5 meses y una mediana de supervivencia global de 14.5 meses. Pacientes similares con cualquier mutación en RAS tuvieron una mediana de supervivencia sin progresión de 7.6 meses y una mediana de supervivencia global de 14.5 meses.

La supervivencia global a seis meses fue del 89 % en personas con cáncer de páncreas que presentaban una mutación KRAS G12X, y del 91 % en pacientes con cáncer de páncreas con cualquier mutación en RAS. La tasa de respuesta objetiva para pacientes con tumores con mutaciones KRAS G12X fue del 29 % en el grupo de segunda línea y del 22 % en el grupo de tercera línea (que recibieron dos tratamientos no eficaces) y más. La tasa de control de la enfermedad fue del 91 % y 89 % en estos pacientes, respectivamente. No se observaron nuevos indicios de toxicidad.

“Los pacientes con cáncer de páncreas metastásico necesitan más opciones, por lo que estos resultados, que muestran una actividad clínica significativa junto con un buen perfil de seguridad, ciertamente dan esperanza”, señala Babiker. “Además, este medicamento es de administración oral, lo que significa que los pacientes solo tienen que tomar una pastilla, y eso es una gran ventaja. Pero creo que lo más importante es que este tipo de actividad respalda el ensayo de fase III en curso. Es prometedor, pero debemos esperar los datos”.

Información sobre el nuevo ensayo RASolute 302

En el ensayo aleatorizado de fase III se comparará daraxonrasib con quimioterapia estándar en pacientes con cáncer de páncreas metastásico tratados previamente con una línea de terapia, ya sea un régimen de 5-fluorouracilo o gemcitabina.

Los pacientes serán asignados aleatoriamente para recibir daraxonrasib (Grupo A) o la quimioterapia estándar elegida por el investigador (Grupo B). Los investigadores están evaluando la supervivencia sin progresión del cáncer y la supervivencia global en la población con mutación RAS G12.

El estudio está disponible en varios sitios en Estados Unidos (incluido Puerto Rico), y está reclutando participantes en Francia, Italia y España. Los investigadores esperan reclutar alrededor de 400 participantes.

“Este es un estudio importante debido a la posibilidad de ampliar las opciones de tratamiento para una población de pacientes que necesita con urgencia tratamientos más eficaces”, afirma Babiker. “El grupo de estudio de aproximadamente 400 pacientes proporcionará datos muy sólidos. Tengo esperanza en este ensayo, pero estaré realmente contento cuando reciba datos positivos, ya que podría representar un enorme cambio para muchos pacientes”.

Los investigadores también están desarrollando un ensayo que estudia daraxonrasib como tratamiento de primera línea para cáncer de páncreas metastásico.

Le alentamos a que pregunte a sus médicos sobre ensayos clínicos que puedan ser adecuados para usted. En el sitio web ClinicalTrials.gov se ofrecen más detalles sobre este ensayo y muchos otros. Puede visitar el buscador de ensayos clínicos de Let’s Win para obtener una lista de todos los ensayos clínicos activos sobre el cáncer de páncreas.