Inhibidores de PARP para el tratamiento de mantenimiento de cáncer de páncreas

Abramson Cancer Center

La quimioterapia convencional destruye las células que crecen y se multiplican rápidamente, como las células cancerosas.

En cambio, los nuevos métodos como las terapias dirigidas se enfocan en cambios genéticos muy específicos y en las proteínas dentro de las células cancerosas que estimulan su desarrollo descontrolado. Una de estas terapias dirigidas se denomina inhibidores de PARP.

Las PARP (poli[ADP-ribose] polimerasas) son proteínas que funcionan como equipos de reparación cuando una célula sufre daños en el ADN. La función de un medicamento inhibidor de PARP es evitar que las proteínas realicen sus tareas de reparación. El resultado es que las células cancerosas acumulan rupturas en su ADN y pierden su capacidad de dividirse y multiplicarse. Los investigadores han descubierto que los inhibidores de PARP pueden ser particularmente eficaces contra tipos de cáncer con determinadas mutaciones, entre ellas BRCA y PALB2. Esto se debe a que estas células ya tienen una capacidad disminuida de reparar el daño del ADN; el inhibidor de PARP da el segundo golpe mortal a la célula cancerosa.

Las mujeres con formas específicas de cáncer de ovario u otros tumores sólidos, como cáncer de trompas de Falopio o cáncer de mama, ya se están beneficiando de los inhibidores de PARP. Además, numerosos ensayos están estudiando inhibidores de PARP como posible tratamiento de cáncer de próstata y de otros tipos que pueden ser causados por mutaciones de BRCA o PALB2, como el cáncer de páncreas. Es demasiado pronto para decir que los inhibidores de PARP ofrecerán más opciones a enfermos con cáncer de páncreas con mutaciones genéticas específicas, pero los investigadores tienen esperanzas.

Posible papel en la terapia de mantenimiento

Un área específica de interés en cuanto a los inhibidores de PARP para el tratamiento del cáncer de páncreas es su posible función en la terapia de mantenimiento, que significa evitar o demorar el desarrollo del cáncer después de tratarlo con quimioterapia.

Desafortunadamente, los pacientes con cáncer de páncreas estabilizado no tienen demasiadas opciones de terapia de mantenimiento, explica la oncóloga Dra. Kim Reiss Binder, profesora asistente de medicina de Hospital of the University of Pennsylvania en Filadelfia. Está a cargo de un ensayo que emplea un inhibidor de PARP denominado rucaparib como terapia de mantenimiento para el cáncer de páncreas. “Es muy frustrante que no haya buenas opciones de terapia de mantenimiento; por eso los enfermos en quimioterapia no la dejan hasta que no pueden tolerarla más o bien la enfermedad avanza”, dice.

Una de las razones de esta falta de opciones de terapia de mantenimiento para el cáncer de páncreas “es que no hace mucho tiempo simplemente no teníamos ningún medicamento para la enfermedad, es decir, medicamentos que pudieran mantener vivas a las personas durante el tiempo suficiente para que pudieran recibir terapia de mantenimiento, por lo que no había mucha investigación en esta área”, agregó Reiss Binder.

De hecho, recién en 2013 la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. aprobó nab-paclitaxel (Abraxane) para usar en combinación con gemcitabina (Gemzar) para el cáncer de páncreas metastásico. La combinación de cuatro fármacos FOLFIRINOX se había aprobado apenas unos pocos años antes. Según Reiss Binder, “ahora hay un número significativo de personas a quienes les ha ido muy bien con la quimioterapia durante meses —y hasta años— pero los tratamientos pueden ser muy duros a largo plazo porque afectan mucho la calidad de vida, y los pacientes tienen que ir al consultorio médico o la clínica hasta tres veces por mes para recibir las infusiones”.

Los inhibidores de PARP son una opción más simple y menos dura

A diferencia de la quimioterapia administrada por infusión, los inhibidores de PARP se toman como una píldora. Por lo general los pacientes los toleran bien, aunque algunos pueden tener náuseas y fatiga. Hay un pequeño riesgo de padecer una afección poco común denominada síndrome mielodisplásico, que afecta la médula ósea, añade Reiss Binder.

El ensayo que realiza con rucaparib comenzó a inscribir pacientes el año pasado y espera contar con 42 sujetos. Los pacientes elegibles son aquellos con cáncer de páncreas avanzado y con mutaciones de BRCA o PALB2. Los participantes deben haber recibido quimioterapia con platino y su cáncer no debe haberse desarrollado más antes de comenzar a participar en el ensayo de inhibidores de PARP. Uno de los principales objetivos de este ensayo es averiguar si estos pacientes pueden dejar de recibir quimioterapia sin peligro durante un tiempo mientras el cáncer se mantiene controlado con el inhibidor de PARP.

A pesar de los graves efectos secundarios de la quimioterapia a largo plazo, Reiss Binder admite que le preocupa que los pacientes no quieran detener el tratamiento, independientemente de lo duro que pueda ser el régimen. “Cuando comencé con este ensayo hace tres años, me preguntaba alguien iba a participar”, comenta Reiss Binder. “Estaría quitándoles la quimioterapia que está funcionando para mantener el cáncer estable… Me preguntaba si los pacientes estarían dispuestos a tomar ese riesgo.” Al final, no tenía de qué preocuparse. “Todos aceptaron participar”, dijo. “Lo que no sabía es lo increíblemente dura que debía ser la quimioterapia crónica para los pacientes.”

El ensayo va por la mitad del proceso de inscripción; muchos pacientes han venido de diferentes partes del mundo para obtener más información y ver si reúnen los requisitos. Algunos pacientes han estado en el ensayo por más de un año, o sea desde que se abrió el estudio. “A algunos de estos pacientes les ha ido muy bien”, destacó Reiss Binder, que trabaja en estrecha colaboración con el Basser Center for BRCA de la University of Pennsylvania. “Ven cómo mejora su calidad de vida. Les vuelve a crecer el cabello, se sienten mejor y algunos hasta quieren volver a trabajar. Ver cómo un paciente con cáncer de páncreas avanzado comienza a sentirse bien otra vez es muy gratificante”.

Una mirada al futuro

Es debatible cuántos enfermos con cáncer de páncreas que tienen mutaciones genéticas para las que sería prometedor el uso de inhibidores de PARP. La mayoría de los expertos dicen que entre el 3 y el 7 por ciento tienen mutaciones heredadas en BRCA1 o BRCA2. Pero otros pacientes pueden tener mutaciones similares que provocan el mismo problema subsiguiente: dificultad para reparar el daño al ADN. “En total, es posible que el 10 ó 15 por ciento de los enfermos con cáncer de páncreas tengan una mutación para la cual los inhibidores de PARP podrían ser eficaces”, afirma Reiss Binder. “BRCA y PALB2 son los que más conocemos, pero podemos aplicar la misma estrategia para otras mutaciones en el futuro.”

Es decir que en el futuro, a medida que los ensayos avanzan, los inhibidores de PARP utilizados solos o en combinación con otros medicamentos pueden ser beneficiosos para estos pacientes y también para otros.

“Uno de los aspectos interesantes de ser un médico científico en este momento es que el tratamiento de un tumor basado solamente en el órgano de origen no es necesariamente la mejor estrategia para todas las personas”, explica Reiss Binder. “Hay ciertos mecanismos impulsores que se deben tener en cuenta. Las neoplasias de ovario, mama y próstata nos han enseñado mucho sobre las mutaciones de BRCA. Poder avanzar sobre la base de ese conocimiento es importantísimo porque los pacientes con cáncer de páncreas merecen más opciones.”

El ensayo con rucaparib, un inhibidor de PARP, está activamente inscribiendo pacientes. Para saber si reúne los requisitos, comuníquese con Colleen Redlinger en colleen.redlinger@uphs.upenn.edu.