Hallazgos prometedores en la investigación de la caquexia

La consunción muscular, llamada caquexia, se presenta en alrededor del 80 por ciento de las personas con cáncer avanzado.

Es especialmente frecuente entre las personas que padecen cáncer de páncreas o cáncer de pulmón. Según algunas estimaciones, puede causar alrededor del 30 % de las muertes por cáncer, sobre todo debido a problemas cardíacos o respiratorios provocados por la pérdida extrema de masa muscular.

La caquexia puede ser devastadora para los pacientes, ya que los deja agotados y muchas veces les imposibilita realizar tareas sencillas como ir de compras o ducharse. Lo que resulta particularmente difícil para los pacientes, y para sus seres queridos, es que los numerosos cambios del metabolismo y del sistema inmunitario provocados por la caquexia hacen que el tumor del paciente consuma el cuerpo. Esto provoca cambios drásticos en el aspecto físico, lo que suma un agudo desgaste emocional al desgaste físico que aparentemente es insuperable.

Durante años, la caquexia no recibió mucha atención. Pero investigadores de todo el mundo están empezando a comprender mejor la complicada biología que acompaña a la enfermedad y tienen la esperanza de encontrar dianas que puedan aprovecharse para revertir o incluso detener la caquexia. “Lo que queremos hacer en nuestro laboratorio es ayudar a cambiar el tratamiento convencional que ofrecemos a los pacientes”, dice Teresa Zimmers, Ph.D., profesora de Biología Celular, del Desarrollo y del Cáncer en Oregon Health & Science University y en Knight Cancer Institute, ambos en Portland. “La caquexia despierta un gran interés en la actualidad, y la investigación se centra en ayudar a los pacientes con lo que antes se consideraba un terrible efecto secundario del cáncer y otras enfermedades como la EPOC y la insuficiencia cardíaca. La gente solía pensar que no se podía hacer mucho al respecto, pero ahora estamos empezando a comprender realmente los mecanismos subyacentes que causan la caquexia. Y a partir de ahí se pueden desarrollar tratamientos. Tengo esperanzas para el futuro”.

Claves para entender la biología básica

En la Conferencia especial de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer a mediados de septiembre de 2024, la Dra. Zimmers habló sobre los varios mecanismos biológicos de la caquexia en el cáncer de páncreas. Entre las dianas que estudian los investigadores se encuentra una proteína llamada IL-6 o interleucina-6. Participa en muchos procesos fisiológicos, como la respuesta inmunitaria, la inflamación y la función cerebral. En la caquexia, la IL-6 es un mediador primario de la inflamación en la atrofia muscular, ya que se une a su receptor y este activa numerosas vías que provocan la pérdida de proteínas musculares, explicó la Dra. Zimmers. Los niveles circulantes de IL-6 se asocian con la pérdida de peso en pacientes con cáncer y también con una menor supervivencia.

La Dra. Zimmers presentó los resultados de un ensayo aleatorizado de fase II que evalúa la eficacia de gemcitabina/nab-paclitaxel (gem/nab) con o sin tocilizumab (toc) como tratamiento de primera línea para el cáncer de páncreas localmente avanzado o metastásico. Los resultados están actualmente en proceso de revisión. En pacientes con enfermedad avanzada, la adición de tocilizumab a gem/nab no mejoró la tasa de supervivencia global a los seis meses. Si bien hubo más pacientes vivos a los 18 meses en el grupo que recibió gem/nab/toc, las tasas de supervivencia a más de 24 meses no fueron diferentes entre los grupos.

Sin embargo, en los criterios de valoración de caquexia no hubo diferencias en la pérdida de peso a los dos o cuatro meses. Pero con tocilizumab se evitó la pérdida de músculo, en comparación con el placebo. Además, subió la proporción de pacientes que aumentaron su masa muscular o la mantuvieron estable. No hubo cambios en la pérdida de tejido graso (adiposo).

El ensayo aportó pruebas de que la IL-6 puede mediar en la pérdida de músculo, y da la oportunidad de seguir buscando marcadores de respuesta al tratamiento y de identificar dianas adicionales. “Creo que la conclusión es que la caquexia puede estar impulsada por la IL-6 y que tenemos que utilizar esa información para avanzar”, añade la Dra. Zimmers, que también es cofundadora y expresidenta de la Cancer Cachexia Society. “Esto no va a cambiar el tratamiento convencional, porque hubo efectos secundarios graves y la supervivencia global no mejoró. Quizá descubramos que es más importante intervenir en pacientes que presentan estadios más tempranos de la enfermedad o quizá haya un mejor tratamiento combinado. Tenemos que averiguar adónde ir a partir de aquí”.

Resultados prometedores

Entre los posibles tratamientos de la caquexia más prometedores se encuentra un estudio de tres dosis de un anticuerpo monoclonal experimental de Pfizer denominado ponsegromab en comparación con la administración de placebo en 187 personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de páncreas o cáncer colorrectal y concentraciones séricas elevadas de GDF-15. Casi tres cuartas partes de los participantes tenían cáncer en estadio IV.

El GDF-15, o factor de diferenciación de crecimiento 15, es un factor clave de la caquexia. Se trata de una proteína que se une a un determinado receptor del cerebro e influye en el apetito. “Llamamos al GDF-15 la ‘hormona de la miseria’ y en los últimos años se ha llegado a comprender su importancia”, afirma la Dra. Zimmers, que no participó en el estudio y ha sido consultora de Pfizer en el pasado. “El GDF-15 parece haber evolucionado como mecanismo de protección”, explica la Dra. Zimmers. “La lesión provoca la liberación de GDF-15, que envía señales al cerebro para indicarle que no tiene hambre y hacerle sentir mal, de modo que, en tiempos evolutivos, una persona se escondería y evitaría ser devorada por un depredador. Por supuesto, ya no necesitamos escondernos cuando estamos enfermos, y los resultados en ratones sin GDF-15, así como en personas que carecen de GDF-15, sugieren que bloquearla podría ser seguro”.

De hecho, parece que cuando todo funciona correctamente en el cuerpo, los niveles de GDF-15 son bajos y no desempeña un papel tan importante en la regulación metabólica. Pero cuando se produce una lesión o los tejidos están bajo estrés debido al cáncer, infecciones, embarazo, toxinas ambientales o quimioterapia, los niveles de GDF-15 aumentan. 

Después de 12 semanas, los pacientes del estudio que tomaron la dosis más alta de ponsegromab (400 miligramos) experimentaron un aumento de peso del 5.6 % en comparación con los que recibieron un placebo. Los pacientes que tomaron una dosis de 200 miligramos o 100 miligramos del medicamento tuvieron un aumento de aproximadamente un 3.5 % y un 2 % en su peso corporal, respectivamente, en comparación con el grupo de placebo. También se observaron mejoras moderadas en el apetito y en los síntomas de la caquexia y un aumento de la actividad física en los pacientes tratados con ponsegromab, en comparación con los tratados con placebo. Con la dosis alta, se produjeron mejoras significativas en las medidas de anorexia y actividad, así como en el músculo esquelético.

Debido a que los pacientes tenían la enfermedad avanzada y normalmente no subían de peso, los resultados del ensayo son “bastante prometedores, pero por supuesto es necesario realizar más ensayos”, agrega la Dra. Zimmers. A tal fin, y basado en estos resultados positivos, Pfizer está planeando el desarrollo de última fase con los organismos reguladores con el objetivo de iniciar estudios que permitan la inscripción en 2025, según la empresa.

Una adición a las directrices para la caquexia

En 2023, la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) publicó lo que se denomina una actualización rápida de las recomendaciones, impulsada por un ensayo controlado con placebo de investigadores de la India. En el estudio, los investigadores inscribieron a 124 pacientes con cánceres no tratados, localmente avanzados o metastásicos, y los asignaron aleatoriamente a recibir 2.5 mg de olanzapina o placebo una vez al día durante 12 semanas junto con la quimioterapia citotóxica. La olanzapina es un antipsicótico atípico.

Basándose en algunos datos positivos, como una mayor proporción de pacientes asignados a la olanzapina con un aumento de peso superior al cinco por ciento, la ASCO afirma que “para los adultos con cáncer avanzado, los médicos pueden ofrecer dosis bajas de olanzapina una vez al día para mejorar el aumento de peso y el apetito”. Para quienes no toleren la olanzapina y experimenten pérdida de peso o apetito, los médicos pueden ofrecer un ensayo a corto plazo de un análogo de la progesterona o un corticosteroide”.