El ensayo de plataforma aumenta la eficacia en el estudio de la inmunoterapia

Cuando la gente habla del próximo gran avance en el tratamiento del cáncer, la inmunoterapia seguramente encabeza la lista.

Después de años de éxito limitado, los investigadores ahora están preparados para concentrarse en aquellos tratamientos de inmunoterapia que pueden ofrecer más beneficio a determinados grupos de pacientes. Por ejemplo, los científicos están combinando vacunas contra el cáncer, una forma de inmunoterapia, con otras formas de inmunoterapia, para impulsar al sistema inmunitario a reconocer y destruir las células cancerosas.

Un ejemplo de ello es un estudio dirigido por investigadores del Centro de Oncología Sidney Kimmel de Johns Hopkins, el Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy y la Johns Hopkins University School of Medicine (Baltimore, Maryland). En este estudio, los pacientes con cáncer de páncreas operable fueron tratados con un triple enfoque de inmunoterapia.

Los tres agentes utilizados fueron la vacuna contra el cáncer de páncreas GVAX, la terapia de puntos de control inmunitario nivolumab y un tratamiento con anticuerpos agonistas anti-CD137 llamado urelumab. El propósito del estudio, que se publicó en junio de 2023 en la revista Nature Communications, fue determinar si esta combinación es segura y eficaz para aumentar la cantidad de linfocitos T que combaten el cáncer en los tumores y si es eficaz también cuando se administra dos semanas antes de la cirugía. Este estudio es el último de un ensayo de plataforma en curso lanzado en 2016 para estudiar tratamientos de inmunoterapia para pacientes con cáncer de páncreas antes y después de la cirugía.

¿Por qué un estudio de plataforma?

Los ensayos de plataforma, a veces denominados ensayos de múltiples etapas o de múltiples grupos, evalúan varios tratamientos frente a un grupo de control común. Estos ensayos clínicos también pueden ser continuos. Este enfoque de plataforma permite a los investigadores utilizar los datos generados por el ensayo para avanzar en el desarrollo de inmunoterapias para el cáncer de páncreas dentro del mismo estudio y permite una evaluación clínica rápida y eficiente de posibles tratamientos.

“El estudio (de plataforma) tiene muchas ventajas en el estudio de las inmunoterapias”, explica la coautora del estudio Elizabeth Jaffee, M.D., profesora de oncología y vicedirectora del Centro de Oncología Kimmel de Johns Hopkins. “Una de las ventajas más importantes es que no necesitamos un gran número de pacientes para encontrar las mejores combinaciones de inmunoterapia que puedan conducir a mejores resultados finales para más pacientes. Ese tipo de eficiencia en el diseño de ensayos es importante en todos los tipos de cáncer, pero especialmente en el cáncer de páncreas”. 

El estudio, que tiene casi una década de duración, comenzó con un medicamento y luego pasó a una combinación de dos medicamentos. A partir de ese trabajo, los investigadores aprendieron que el sistema inmunitario se volvía “activo”, pero que era necesario agregar un tercer medicamento para “sobrecargar” las células inmunitarias activas y así causar la muerte del cáncer, explica Jaffee. “Este estudio (de tres combinaciones) es muy prometedor, pero aún es temprano”, añade. 

Cómo funciona el estudio

En el estudio de plataforma piloto abierto se inscribió a pacientes con adenocarcinoma ductal de páncreas que tenían programada una cirugía para extirpar el tumor en Johns Hopkins Hospital. Además, los participantes no debían tener segundas neoplasias malignas conocidas dentro de los cinco años posteriores al diagnóstico de cáncer de páncreas, un estado funcional ECOG de 0 o 1 y ninguna enfermedad autoinmunitaria grave que requiriera tratamiento con corticosteroides sistémicos. 

En el ensayo de fase II de tres grupos, los pacientes recibieron la vacuna GVAX más dosis bajas de ciclofosfamida (grupo A); GVAX, ciclofosfamida y nivolumab (grupo B); o GVAX, ciclofosfamida, nivolumab y urelumab (grupo C).

Hasta la fecha de recolección de datos del 25 de mayo de 2022, los pacientes del grupo C mostraban niveles significativamente mayores de linfocitos T asesinos (CD8+) y moduladores inmunitarios (CD137+) dentro del tumor, en comparación con los pacientes del grupo A y el grupo B. La evidencia actual sugiere que en tratamientos contra el cáncer de un solo medicamento o combinados, los anticuerpos anti-CD137 aumentan la respuesta inmunitaria antitumoral porque pueden activar o regular subconjuntos inmunitarios en el microambiente tumoral.

De los 10 participantes en el grupo C, la mediana de supervivencia libre de enfermedad (o sea, la cantidad de tiempo después del tratamiento durante el cual no se encuentra cáncer) fue de 33.51 meses, y la mediana de supervivencia general (tiempo hasta la muerte) fue de 35.5 meses. Estos valores fueron más altos que los encontrados en grupos anteriores del ensayo en los que se evaluó la vacuna contra el cáncer de páncreas sola y en combinación solo con nivolumab. Con base en estos datos, el equipo está desarrollando un estudio más amplio.

Los investigadores observaron que en octubre de 2020, el suministro restante de urelumab expiró y tres pacientes que permanecían en tratamiento en el grupo C pasaron al régimen del grupo B. En un ensayo más amplio, el equipo utilizará un nuevo agonista anti-CD137 que ha sido rediseñado para reducir la toxicidad hepática.

Más conocimientos

Durante las últimas décadas se han logrado avances increíbles en la comprensión del cáncer y la respuesta inmunitaria. “La investigación nos ha dado una mejor comprensión de los impulsores genéticos detrás de los tipos de cáncer potencialmente mortales y la tecnología ha cambiado dramáticamente, especialmente la tecnología molecular”, dice Jaffee. “Ahora contamos con un secuenciamiento genético más rápido y menos costoso, y eso significa que podemos utilizar tratamientos dirigidos a la mutación que impulsa el cáncer. Ahora sabemos que el cáncer de páncreas tiene una respuesta inmunitaria natural mínima”.

Por ejemplo, en otro estudio que formó parte del ensayo de plataforma en curso, el equipo estudió dos formas de tratamiento que se sabe que estimulan los linfocitos T del cuerpo para atacar las células cancerosas, solas o en combinación. Los tratamientos incluyeron una inmunoterapia anti-PD-1, que bloquea un punto de control inmunitario que las células cancerosas utilizan para desactivar la respuesta inmunitaria al cáncer, con lo que se desencadena una respuesta inmunitaria al cáncer. La otra inmunoterapia que se estudió fue GVAX.

El estudio, publicado en la revista Cancer Cell, encontró dos “defectos” importantes en los microambientes del tumor del cáncer de páncreas. Uno es que los linfocitos T están agotados y aún no están suficientemente activos, y el segundo es que las células mieloides que se infiltran en el microambiente tumoral impiden que los linfocitos T se activen contra las células de cáncer de páncreas, incluso después del tratamiento con GVAX e inmunoterapia anti-PD-1. Este hallazgo reveló la causa de la resistencia de las células tumorales a la inmunoterapia y dio lugar a nuevas estrategias de tratamiento.

Jaffee confía en que efectivamente se lograrán avances en el cáncer de páncreas y otros tipos de cáncer que no tienen una buena reacción de forma natural a la inmunoterapia. Si bien eso puede ocurrir en el futuro, también destaca que actualmente hay tratamientos disponibles para determinados grupos de pacientes que pueden mejorar la supervivencia. “Es muy importante que los pacientes tengan un perfil molecular de sus tumores”, dice. “No hay dos tumores iguales. Y existen tratamientos como los inhibidores de PARP y otros dirigidos específicos que pueden ayudar a los pacientes en el presente”.