Estudio revela diferencias moleculares en el cáncer de páncreas de aparición temprana

Se ha producido un aumento alarmante del cáncer de páncreas en personas menores de 50 años, especialmente en hombres y en mujeres de raza negra.

Los investigadores están interesados en determinar si esta población de pacientes con cáncer de páncreas de aparición temprana tiene alguna característica genética o epigenética particular que los diferencie de los pacientes típicos de cáncer de páncreas, que suelen ser diagnosticados alrededor de los 65-70 años.

Un estudio colaborativo de investigadores de Sylvester Comprehensive Cancer Center en la University of Miami (Florida) y Caris Life Sciences (Irving, Texas) ha revelado datos interesantes sobre este tema, con posibles implicaciones para el tratamiento clínico de los pacientes con cáncer de páncreas de aparición temprana.

El estudio, publicado en la revista de ASCO JCO Precision Oncology en noviembre de 2023, analizó datos genómicos-transcriptómicos emparejados de 2430 muestras de pacientes con adenocarcinoma ductal de páncreas en la base de datos de Caris Life Sciences, incluidos 292 casos de cáncer de páncreas de aparición temprana y 2138 casos que eran diagnósticos típicos a la edad de 70 años o más.

Los investigadores estudiaron los correlatos moleculares que impulsan las disparidades clínicas entre estas cohortes estratificadas por edad y descubrieron nuevas diferencias en el panorama molecular y el microambiente inmunitario de los casos de cáncer de páncreas en personas jóvenes.

Lo que descubrieron

Entre los hallazgos clave para los casos de cáncer de páncreas de aparición temprana se incluyen:

• Mayores proporciones de mutaciones deficientes en la reparación de los errores de emparejamiento e inestabilidad de microsatélites.
• Una mayor prevalencia de mutaciones en genes reparadores del ADN como BRCA2 y PALB2, aunque sigue sin estar claro si estas mutaciones son diferencias aleatorias (somáticas) o heredadas (línea germinal).
• Tasas significativamente más altas de genes KRAS no mutados (tipo salvaje). Hay que tener en cuenta que el 95 por ciento de los pacientes con cáncer de páncreas tienen una mutación KRAS.

Entre los tumores KRAS de tipo salvaje, los casos de cáncer de páncreas en personas jóvenes mostraban menos mutaciones TP53 y era más probable que estuvieran impulsados por fusiones NRG1 y MET. Los pacientes con cáncer de páncreas de edad típica con KRAS de tipo salvaje presentaban exclusivamente fusiones de BRAF.

Los tumores del cáncer de páncreas en personas jóvenes mostraron un enriquecimiento de subconjuntos específicos de células inmunitarias, incluidas células asesinas naturales, linfocitos T CD8+, monocitos y macrófagos M2, junto con tasas más bajas de homocigosis HLA-DPA1, lo que sugiere un microambiente menos inmunosupresor y más inmunoestimulador. Se observó una asociación con una mejor supervivencia global en el cáncer de páncreas de aparición temprana en comparación con los pacientes de mayor edad con tumores KRAS de tipo salvaje, pero no con KRAS mutado.

Los datos también reforzaron las diferencias epidemiológicas observadas anteriormente entre los pacientes jóvenes con cáncer de páncreas y los pacientes con cáncer de páncreas de edad típica. Las probabilidades eran más altas de que los pacientes jóvenes con cáncer de páncreas fueran hombres y fumadores.

Implicaciones del estudio

La medicina de precisión se utiliza cada vez más para determinar el tratamiento de los pacientes con cáncer de páncreas. Existe una necesidad crítica de comprender las diferencias moleculares a nivel tumoral de los pacientes jóvenes con cáncer de páncreas, lo que podría orientar su tratamiento personalizado. Los oncólogos que tratan a pacientes jóvenes con cáncer de páncreas con alteraciones BRCA2 y PALB2 podrían considerar la posibilidad de utilizar inhibidores de PARP, por ejemplo.

Aunque muchas de las diferencias descubiertas en el estudio eran sutiles, son suficientes para justificar nuevos estudios y profundizar en lo que ocurre en estas poblaciones diferentes, sobre todo si ello significa que los investigadores pueden identificar vulnerabilidades moleculares distintas en pacientes jóvenes con cáncer de páncreas que podrían explotarse terapéuticamente, dice el coautor del estudio, Jashodeep Datta, M.D.

“Ha generado señales tempranas para que sigamos explorando y pone de relieve la importancia de aumentar la visibilidad y accesibilidad de la secuenciación de nueva generación para los pacientes con cáncer de páncreas”, añade. “Sabemos por estudios como el proyecto Know Your Tumor® (Conozca su tumor) que dar a los pacientes tratamientos basados en sus mutaciones terapéuticamente aprovechables puede llevar a mejores resultados”.

Además de inspirar a otros científicos a ampliar la investigación para hacer más descubrimientos sobre las distinciones entre los subconjuntos de pacientes que padecen esta enfermedad, Datta espera que los resultados del estudio también animen a los pacientes y médicos a buscar la secuenciación de nueva generación (NGS), un tipo de prueba de ADN, e incorporarla antes en el ámbito del cáncer de páncreas. Las pruebas NGS se suelen realizar en el estadio metastásico del cáncer, pero a Datta le gustaría que se adoptaran cada vez más cuando los tumores se encuentran en el estadio localizado y son susceptibles de resección quirúrgica. 

“En la enfermedad metastásica, la realización de pruebas NGS es parte del tratamiento convencional. Sin embargo, nuestros datos y los de otros investigadores sugieren que deberíamos realizar pruebas NGS de forma rutinaria en los pacientes con enfermedad localizada”, señala.