Un nuevo estudio combina inhibidores de puntos de control con radioterapia para reforzar la respuesta inmunitaria

Los medicamentos de inmunoterapia brindan esperanza y resultados impresionantes para algunos pacientes de cáncer con enfermedades como la leucemia y el linfoma, así como también para aquellos con tumores sólidos como melanoma y ciertos tipos de cáncer de pulmón.

Sin embargo, muchos pacientes con cáncer no responden a la inmunoterapia. Y algunos tumores, como los de páncreas, son particularmente difíciles de tratar. Esto se debe a que los tumores de páncreas están rodeados de un estroma, una cápsula densa y fibrosa que dificulta el acceso de los medicamentos. El estroma también dificulta la destrucción de las células cancerosas por parte de la defensa natural del cuerpo, los linfocitos T del sistema inmunitario. Además, hay otras células que forman un ambiente hostil para que los linfocitos T se infiltren en el tumor de páncreas.

Para reforzar la eficacia de la inmunoterapia en el cáncer de páncreas, los investigadores están estudiando diversas opciones, como agregar radioterapia a un régimen de inmunoterapia. En un nuevo estudio se combina radioterapia con un tipo de medicamentos de inmunoterapia conocido como inhibidores de puntos de control (medicamentos que quitan los frenos del sistema inmunitario). El objetivo es hacer que los llamados tumores “fríos” como los de páncreas que no responden bien a la inmunoterapia sean “calientes”, o más sensibles a la inmunoterapia.

La “temperatura” del tumor

La clasificación de los tumores como “calientes”, “fríos” o incluso de algún punto intermedio es un área prometedora de investigación. La designación “caliente” o “frío” depende de cómo el tumor es infiltrado por células específicas del sistema inmunitario, explica el oncólogo de radioterapia, Dr. Theodore S. Hong, Director del Servicio gastrointestinal, Oncología radioterápica del Massachusetts General Hospital (Boston) y profesor de oncología radioterápica de Harvard Medical School. “Explicado de forma simple, un tumor frío es un tumor que el sistema inmunitario no reconoce”, explica Hong, que dirige un ensayo que combina dos inhibidores de puntos de control con radioterapia para cáncer de páncreas y colorrectal con MSS y MSI alto.

“Los tumores calientes están llenos de linfocitos T, lo que hace que estos tumores sean mucho más sensibles a la inmunoterapia”, agrega. “Los tumores fríos tienen menos linfocitos T y no responden tan bien a la inmunoterapia. Los tumores de páncreas generalmente son inmunológicamente fríos. Por eso estamos buscando nuevas formas de estimular el sistema inmunitario para que detecte tumores como los de páncreas. Cuando el sistema inmunitario pueda reconocer el tumor, entonces tendremos una mayor probabilidad de controlar la enfermedad”.

Existen clasificaciones especiales de tumores. MSI significa inestabilidad de microsatélites. MSI-H significa que hay un alto grado de inestabilidad. MSI sucede cuando los genes de reparación de los errores de emparejamiento (genes que corrigen los errores de ADN durante la división celular) no funcionan bien. Los pacientes con MSS (microsatélites estables) tienen tumores con menos señales que alertan al sistema inmunitario de la presencia del cáncer. Se ha visto que los tumores con alto MSI son más susceptibles a los tratamientos de inmunoterapia.

Efecto sinérgico entre los inhibidores de puntos de control y la radiación

Combinar la inmunoterapia con la radioterapia es una creciente área de investigación. Esta combinación está mostrando resultados iniciales bastante interesantes con medicamentos dirigidos contra dos puntos de control inmunitarios: muerte programada 1 (PD-1) y antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4). En este estudio, Hong y sus colegas usarán dos inhibidores de puntos de control: los anticuerpos nivolumab e ipilimumab. Ipilimumab y nivolumab bloquean las vías PD-1/PD-L1 y CTLA-4. El ipilimumab detiene el crecimiento de las células cancerosas, y el nivolumab causa la muerte celular programada de las células cancerosas.

Si se agrega radiación a esta mezcla, tal vez se pueda aumentar la eficacia de estos dos inhibidores de puntos de control. Esto se debe a que la radiación podría hacer que las células cancerosas sean más sensibles a los tratamientos inmunitarios, y podría estimular la muerte celular inmunogénica. Y puede ayudar a que los linfocitos T reconozcan y luego destruyan otras células tumorales, incluso en lugares distantes. Este fenómeno es conocido como “efecto abscopal”. El término fue acuñado hace casi 70 años cuando los investigadores descubrieron la capacidad de la radiación localizada de desencadenar una respuesta inmunitaria o antitumoral que erradica células cancerosas en lugares distantes del objetivo primario de la radiación localizada, explica Hong.

La radiación generalmente se utiliza para tratar el cáncer localmente, y las inmunoterapias para tratar el cáncer de forma sistémica; la combinación de los dos métodos crea una “sinergia potencial” y la posibilidad de alcanzar un control sistémico de la enfermedad, agrega.

“Como oncólogo de radioterapia estoy bastante entusiasmado con esto, y creo que hay un entusiasmo y un interés renovado en toda la comunidad de oncólogos”, dice Hong. “La radiación es un método prometedor que puede funcionar de manera sinérgica con la inmunoterapia. Al liberar antígenos en un paciente tratado con inmunoterapia, la radiación crea una especie de vacuna. Aquí hay mucho potencial. Y lo que finalmente esperamos ver es que la radiación cree un ambiente para que la inmunoterapia haga lo suyo”.

Es optimista respecto al futuro del tratamiento para el cáncer de páncreas. “El cáncer de páncreas es la tercera causa de mortalidad por cáncer, el cáncer colorrectal está en segundo lugar, y los pacientes necesitan mejores tratamientos”, dice Hong. “Es particularmente emocionante integrar nuevos medicamentos con radiación para mejorar el efecto abscopal y así obtener una respuesta inmunitaria generalizada. La radiación es un tratamiento poderoso y el objetivo es encontrar nuevas formas de aprovechar ese poder para nuestros pacientes, para mejorar sus vidas y sus resultados.”

El ensayo de fase II reclutará a 80 pacientes con cáncer colorrectal con MSS, cáncer de páncreas o cáncer colorrectal con MSI alto. Para obtener más información, lea la página del ensayo: Nivolumab and Ipilimumab and Radiation Therapy in MSS and MSI High Colorectal and Pancreatic Cancer.