El Basser Center destaca los avances en cánceres relacionados con el BRCA

Hace unos 30 años, nadie había oído hablar del gen BRCA.

Pero el trabajo pionero realizado por la Dra. Mary-Claire King en la University of California, Berkeley (ahora en University of Washington) demostró que un solo gen en el cromosoma 17, conocido luego como BRCA1, era responsable de muchos tipos de cáncer de mama y ovario hereditarios. Unos años más tarde, se descubrió otro gen que se encuentra en el cromosoma 13, llamado BRCA2. Estudios posteriores vincularon las variantes de BRCA con el cáncer de próstata, el melanoma y uno de los tipos de cáncer más mortales, el cáncer de páncreas.

En la actualidad, las pruebas de BRCA se han convertido en una herramienta vital en la lucha contra el cáncer para aquellos que probablemente tengan una mutación hereditaria basándose en antecedentes personales o familiares de cáncer de mama o cáncer de ovario. 

Durante más de una década, muchos de los esfuerzos científicos y clínicos relacionados con una mejor comprensión de los genes BRCA han sido apoyados por el Basser Center for BRCA en el Abramson Cancer Center de Penn Medicine (University of Pennsylvania, Filadelfia). Es el primer centro integral para la investigación, el tratamiento y la prevención de cánceres relacionados con BRCA. Cada año, el centro organiza un Panel de Avances y Descubrimientos, dirigido a un público no especializado, para compartir la información más reciente sobre enfermedades relacionadas con el BRCA. El evento de mayo de 2023 se dedicó a la información más reciente sobre el cáncer de páncreas asociado a BRCA.

Un amplio debate entre los expertos que participaron se concentró en la detección y el tratamiento del cáncer de páncreas asociado a BRCA, así como en la interceptación y prevención del cáncer. Los panelistas de este evento incluyeron a la Dra. Susan M. Domchek, directora ejecutiva del Basser Center for BRCA; a Fergus J. Couch, Ph.D., ganador del premio Basser Global y presidente de la División de Patología Experimental y Medicina de Laboratorio en Mayo Clinic (Rochester, Minnesota); a la Dra. Kim A. Reiss, profesora adjunta de Medicina en Penn Medicine, y al Dr. Bryson Katona, Ph.D., profesor adjunto de Medicina en Penn Medicine y miembro del equipo de liderazgo del programa Men & BRCA. El evento fue moderado por el periodista de televisión, defensor del cáncer de páncreas y miembro de la junta directiva de Let’s Win, Dave Price, cuyo hermano Steve murió de cáncer de páncreas en 2021. El Panel de Avances y Descubrimientos de 2023 estuvo dedicado a la valentía de Steve y a su memoria.

No es un cuento de hadas

En sus comentarios de apertura, el Dr. Robert H. Vonderheide, D.Phil., director del Abramson Cancer Center, se refirió brevemente a la idea de la interceptación del cáncer, un nuevo concepto en la atención oncológica que difiere de la prevención y el tratamiento. El objetivo de la interceptación es detectar, o interceptar, células cancerosas a medida que comienzan a convertirse en precáncer o cáncer muy temprano, y detener o revertir ese proceso. “Se trata de detener el cáncer antes de que se arraigue”, dijo, y lo comparó con el enfoque de una pizarra de borrado en seco en la que se puede escribir y luego borrar.

Este enfoque es tremendamente prometedor para la manera en que los médicos abordan el cáncer en las personas con alto riesgo, especialmente aquellas con mutaciones en BRCA. Enfatizó que la interceptación “no es un cuento de hadas en el laboratorio”. Con relación al cáncer de páncreas, los nuevos inhibidores de KRAS se muestran prometedores con las lesiones muy tempranas, al igual que sucede con las vacunas contra el cáncer de páncreas. Una de esas vacunas se encuentra ahora en ensayos clínicos en Penn, y los primeros tres portadores sanos de BRCA han sido tratados.

Aunque la investigación sobre los genes BRCA se concentró inicialmente en el cáncer de mama y ovario, el Dr. Domchek observó cómo la investigación colaborativa aportó más claridad a sus funciones en otros tipos de cáncer. Cabe destacar el concepto de “letalidad sintética”, una situación en la que las mutaciones en dos genes juntos dan como resultado la muerte celular, pero una mutación en cualquiera de los genes por sí solo no lo hace. Las células cancerosas que solo tienen un gen mutado en un par específico de genes pueden depender del gen asociado normal para sobrevivir.

Los inhibidores de PARP (PARPi), una terapia contra el cáncer dirigida a la poli (ADP-ribosa) polimerasa, son los primeros medicamentos clínicamente aprobados diseñados para explotar la letalidad sintética. Los tumores que surgen en pacientes que portan mutaciones en BRCA1 o BRCA2 son sensibles a PARPi porque tienen un tipo específico de anomalía de reparación del ADN. 

Pruebas genéticas para todos los pacientes con cáncer de páncreas

La clonación de los genes de susceptibilidad al cáncer de mama BRCA1 y BRCA2 impulsó una increíble cantidad de investigación a fin de determinar exactamente cómo se puede usar esta información genómica para identificar y cuidar clínicamente a las personas con un alto riesgo de padecer cáncer.  

Entre los líderes en estos esfuerzos se encuentra el Dr. Couch, quien recibió el 10.º premio anual Basser Global, un premio que reconoce a un científico destacado que ha avanzado en la investigación relacionada con los genes BRCA1 y BRCA2.

Couch es presidente de la División de Patología Experimental y Medicina de Laboratorio en Mayo Clinic, profesor de Medicina de Laboratorio y Patología en el Mayo Clinic College of Medicine and Science, y tiene la cátedra Zbigniew y Anna M. Scheller en Investigación Médica en honor del Dr. Thomas J. McDonald. El trabajo de Couch incluye el estudio de las alteraciones genéticas heredadas de la línea germinal y su impacto en el desarrollo del cáncer de mama y de páncreas mediante enfoques de genómica y biología celular.

Un tema general de la mesa redonda fue la importancia de la colaboración. Couch enfatizó que, gracias a la colaboración entre los investigadores, se llevó a cabo un estudio fundamental en el que se identificaron seis genes que contienen mutaciones que pueden transmitirse en las familias, lo que aumenta considerablemente el riesgo de padecer cáncer de páncreas. En ese estudio, publicado en 2018, se realizaron pruebas genéticas en 3030 pacientes con cáncer de páncreas que fueron atendidos en Mayo Clinic entre 2000 y 2016.

Los resultados de las pruebas de 21 genes del cáncer se compararon con resultados similares de más de 123 000 pacientes sin cáncer de páncreas. En el estudio, se detectaron seis genes claramente relacionados con un mayor riesgo de cáncer de páncreas: BRCA1, BRCA2, CDKN2A, TP53, MLH1 y ATM. Estas mutaciones genéticas se identificaron en el 5.5 por ciento de todos los pacientes con cáncer de páncreas, incluido el 5.2 por ciento de aquellos sin antecedentes familiares de la enfermedad.

Debido a que los investigadores detectaron estas mutaciones genéticas en pacientes sin antecedentes familiares de cáncer de páncreas, ahora se recomienda que todos los enfermos de cáncer de páncreas se realicen pruebas genéticas como parte del nuevo tratamiento convencional.

El gran tamaño de la muestra fue el resultado directo de un programa continuo de reclutamiento de investigación establecido por la difunta Gloria Petersen, Ph.D., de Mayo Clinic. Durante dos décadas, Petersen estudió la epidemiología del cáncer de páncreas y dispuso de una gran cohorte de muestras de pacientes. Petersen, autora principal del estudio, fue profesora de epidemiología en Mayo.

Avances en detección y tratamiento

Según Katona, uno de los principales tipos de cáncer que preocupan a los portadores de BRCA es el cáncer de páncreas, especialmente a las mujeres que se han sometido a cirugía para extirpar los ovarios y las mamas.

En mayo de 2022, la Sociedad Americana de Endoscopia Gastrointestinal (ASGE) publicó un nuevo conjunto de pautas nacionales. En estas pautas, se recomienda que los pacientes con un mayor riesgo debido a la susceptibilidad genética se realicen pruebas de detección del cáncer de páncreas una vez por año. Si bien las pautas anteriores habían restringido la detección solo a aquellas personas con mutaciones en BRCA1/2 que tenían antecedentes familiares de cáncer de páncreas, este nuevo conjunto de pautas ahora recomienda la detección para todos los pacientes con esas variaciones genéticas, independientemente de los antecedentes familiares. En el futuro, es posible que las denominadas pruebas de detección temprana de múltiples tipos de cáncer, realizadas con una simple extracción de sangre, cambien el paradigma de detección.

El tratamiento para el cáncer de páncreas ha mejorado enormemente en los últimos años, pero “… nunca es suficiente”, explica la Dra. Reiss. Pero en términos de cáncer de páncreas relacionado con BRCA, “… se ha logrado un avance considerable en muy poco tiempo”. Reiss citó el ensayo aleatorizado, con enmascaramiento doble, comparativo con placebo de fase III POLO. Ese ensayo se centró en un grupo seleccionado de pacientes con cáncer de páncreas metastásico que habían heredado mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2. En el estudio se evaluó a 3315 pacientes en 119 centros de cuatro continentes para detectar mutaciones de BRCA en la línea germinal, las cuales se detectaron en el 7.5 por ciento de los pacientes.

Después de recibir al menos 16 semanas de quimioterapia con platino, se aleatorizó a 154 pacientes para recibir olaparib o placebo. El tratamiento continuó hasta que se detectó progresión de la enfermedad en los exámenes radiológicos. La supervivencia sin progresión, el criterio principal de valoración de este estudio, fue de 7.4 meses en el grupo de olaparib y de 3.8 meses en el grupo de placebo. A partir de los seis meses, más del doble de los pacientes del grupo de olaparib no tenían progresión del cáncer.  

Un estudio de fase II que dirige Reiss se centra en pacientes con cáncer de páncreas en estadio precoz que han completado tratamiento con intención curativa. Este ensayo de fase II, aleatorizado, con enmascaramiento doble está diseñado para pacientes con variantes patogénicas somáticas o de línea germinal en BRCA1/2 o PALB2. El ensayo, denominado APOLLO, podría cambiar el tratamiento convencional para pacientes con cáncer de páncreas curativo y variantes BRCA1/2 o PALB2. 

Más información

Los debates de la mesa redonda en su totalidad están disponible en YouTube. Let’s Win lo invita a que visite la página y escuche a los expertos hablar sobre el progreso que se está logrando en los cánceres relacionados con BRCA. Además, lo alentamos a que visite los sitios web de Basser Center y Abramson Cancer Center para obtener más información sobre los ensayos clínicos disponibles, así como la investigación y el tratamiento del cáncer de páncreas.