Actualización sobre los medicamentos para las mutaciones de KRAS

En la actualidad, no hay inhibidores de KRAS aprobados para el cáncer de páncreas, pero eso podría cambiar pronto.

Hay numerosos ensayos clínicos en marcha diseñados específicamente para el cáncer de páncreas. Y eso representa un gran cambio en comparación con la situación de no hace mucho tiempo.

El oncogén KRAS, que promueve el cáncer, fue identificado por primera vez en 1982. Cuando funciona con normalidad, KRAS produce una proteína que regula el crecimiento, la división y la maduración celular. Pero cuando KRAS está mutado, queda atrapado en una llamada posición de “encendido”, lo que desencadena un crecimiento celular constante, división continua y resistencia a las quimioterapias. 

Durante décadas, se consideró que KRAS “no era tratable con medicamentos” porque su superficie lisa y su forma redondeada dificultaban el desarrollo de medicamentos capaces de unirse a la proteína y bloquear su actividad. Sin embargo, en 2013, investigadores de la University of California San Francisco identificaron un “bolsillo” específico en la superficie de la proteína KRAS G12C mutada. El descubrimiento de este “bolsillo” condujo al desarrollo de inhibidores de molécula pequeña dirigidos a KRAS, como sotorasib, que se aprobó en 2021 para el cáncer de pulmón de células no pequeñas, y adagrasib, que se aprobó en 2022 para el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el cáncer colorrectal.

¿Cómo puedo encontrar ensayos clínicos?

Conozca más

“El cáncer de páncreas es adicto a KRAS”, explica la oncóloga gastrointestinal Allyson Ocean, M.D., profesora de Medicina Clínica, oncóloga médica y médica tratante en Weill Cornell Medicine, Nueva York, Nueva York. En ese sentido, KRAS no solo es el principal impulsor del cáncer de páncreas (al contribuir a su aparición), sino que, “una vez establecido, los tumores pancreáticos dependen de KRAS para su crecimiento continuo”, señala. Ocean, quien también es presidenta del Consejo Consultivo Científico de Let’s Win, agrega: “Los inhibidores de KRAS posiblemente podrían revolucionar la medicina de precisión en el tratamiento del cáncer de páncreas”. Aún es temprano y necesitamos ver más datos, pero hasta ahora todo apunta en la dirección correcta”.

Daraxonrasib en la mira

Daraxonrasib, antes conocido como RMC-6236, está generando mucha atención en diversos simposios oncológicos y Let’s Win ha compartido información sobre el tema. Desarrollado por Revolution Medicines, este medicamento se administra por vía oral y es un inhibidor pan-RAS. Actúa específicamente uniéndose al estado activo de “encendido” de las proteínas RAS mutadas, lo que impide que envíen señales de crecimiento. El medicamento ha recibido múltiples designaciones de vía rápida por parte de la FDA para el tratamiento del cáncer de páncreas con mutaciones en RAS, incluida la Designación de Tratamiento Innovador y un Vale de Prioridad Nacional del Comisionado (en octubre de 2025). Estas designaciones se otorgaron con base en resultados muy prometedores de ensayos clínicos tempranos. Revolution Medicines está llevando a cabo numerosos ensayos clínicos en cáncer de páncreas. 

A continuación verá algunos estudios de particular interés.

Enfermedad resecable

RASolute 304 es un ensayo clínico global de fase III que evalúa la seguridad y la eficacia de daraxonrasib en pacientes con cáncer de páncreas que se sometieron a cirugía y quimioterapia. El estudio está activo y en proceso de reclutamiento, con el objetivo de inscribir aproximadamente a 500 pacientes. El ensayo evaluará si los pacientes que reciben daraxonrasib pueden mejorar la supervivencia sin enfermedad en comparación con aquellos que permanecen en observación después del tratamiento. El criterio de valoración principal es la supervivencia sin enfermedad, y los criterios de valoración secundarios incluyen la supervivencia global, la seguridad y la tolerabilidad.  

Enfermedad metastásica

RASolute 303, que al 13 de febrero de 2026 aún no se ha iniciado, será un ensayo clínico global de fase III para evaluar daraxonrasib como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de páncreas metastásico. El estudio contará con tres grupos: daraxonrasib administrado solo; la combinación de daraxonrasib más gemcitabina/nab-paclitaxel; y un grupo de control que recibirá gemcitabina/nab-paclitaxel.

Un ensayo previo de fase III, RASolute 302, está evaluando daraxonrasib como tratamiento de segunda línea para la enfermedad metastásica, comparándolo con el tratamiento convencional. Este ensayo clínico continúa activo, pero ya no acepta pacientes.

Medicamento dirigido a KRAS G12D

KRAS G12D es la mutación más prevalente en el cáncer de páncreas y está presente en aproximadamente el 45 % de los casos. El ensayo clínico que estudia zoldonrasib, un inhibidor de KRAS G12D, está entrando en la fase III. RASolute 309 evaluará la combinación de zoldonrasib y daraxonrasib frente a quimioterapia en pacientes con cáncer de páncreas metastásico con mutación de KRAS G12D. Zoldonrasib también se evaluará en el estudio RASolute 305, un ensayo de fase III que comparará el medicamento más quimioterapia estándar frente a quimioterapia sola como tratamiento de primera línea en la enfermedad metastásica. Se están realizando actividades preparatorias para ambos ensayos.

Medicamento dirigido a KRAS G12V

KRAS G12V está presente en alrededor del 30 por ciento de los casos de cáncer de páncreas. RMC-5127 es un medicamento en investigación que actúa como inhibidor de KRAS y está diseñado para dirigirse específicamente a la forma activada de la mutación KRAS G12V y bloquear su actividad. Actualmente, forma parte de un ensayo clínico de fase I/Ib para tumores sólidos avanzados, incluidos el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer de páncreas y el cáncer colorrectal. Este ensayo se encuentra en proceso de reclutamiento. RMC-5127 se evaluará como monoterapia y en combinación con daraxonrasib o con cetuximab en pacientes con tumores sólidos con mutación KRAS G12V.

Los desafíos

La investigación continua será clave para comprender mejor el impacto de la inhibición de KRAS en los resultados clínicos de los pacientes. La Lustgarten Foundation se ha comprometido a aportar 5 millones de dólares a Break Through Cancer para acelerar la aplicación de la ciencia sobre KRAS en beneficio de los pacientes. Esta iniciativa, llamada Conquering KRAS in Pancreatic Cancer, es una iniciativa colaborativa en la que participan el Dana-Farber Cancer Institute, el Sidney Kimmel Cancer Center de Johns Hopkins, el Koch Institute de MIT, el MD Anderson Cancer Center y el Memorial Sloan Kettering Cancer Center, que aportan su experiencia. Este equipo trabaja en estrecha colaboración con Revolution Medicines para comprender mejor por qué algunos pacientes responden mejor a los inhibidores RAS(ON), mientras que otros desarrollan resistencia.

De hecho, el desarrollo de resistencia es un desafío importante en la inhibición de KRAS, como lo es en otros tratamientos, señala Ocean. “Existen numerosas razones por las que se desarrolla resistencia, entre ellas, la activación de vías de señalización paralelas por parte de los tumores y la diversidad genética del propio tumor”, agrega. “Sin embargo, realmente creo que la ciencia encontrará la manera de superar esta resistencia mediante estrategias de combinación y otros enfoques”.

Aunque se muestra muy optimista respecto a los inhibidores de KRAS, Ocean indica que este enfoque en KRAS es solo una de las estrategias que podría transformar el tratamiento de los pacientes. “Se están realizando investigaciones prometedoras en vacunas, los campos eléctricos para el tratamiento de tumores parecen prometedores y se están probando nuevas combinaciones de medicamentos. En este momento existe un gran impulso en la investigación del cáncer de páncreas que podría ser un enorme beneficio para nuestros pacientes”.