Conferencia virtual especial de AACR sobre el cáncer de páncreas: aspectos destacados del día dos

Imagine una situación en la que los médicos puedan predecir con mayor precisión qué estrategias de tratamiento podrían funcionar mejor para cada paciente con cáncer de páncreas en función de la variabilidad genética individual, entre otros factores.

También imagine una situación en la que el cáncer de páncreas se pueda detectar antes, en una etapa en la que la enfermedad sea más susceptible al tratamiento. Estos temas se destacaron en la sesión plenaria de apertura del segundo día de la Conferencia virtual especial de AACR sobre el cáncer de páncreas. El presidente de la sesión fue el Dr. Andrew V. Biankin del Wolfson Wohl Cancer Research Centre de la University of Glasgow.

Sesión plenaria 3: Medicina de precisión y detección temprana

Una excepción a la regla, una variante funcional codificante en un locus de un GWAS del cáncer de páncreas: la Dra. Laufey T. Amundadottir del Instituto Nacional del Cáncer (Bethesda, Maryland) declaró que en estudios de asociación del genoma completo (GWAS) se han identificado 20 locus de riesgo de cáncer de páncreas en poblaciones europeas. GWAS son las siglas en inglés de “estudio de asociación del genoma completo”. Estos estudios de observación analizan un conjunto de variantes genéticas de todo el genoma en muchas personas diferentes para determinar si alguna variante está asociada con un rasgo. Los cromosomas son fragmentos de ADN enroscado. Contienen muchos genes individuales, que son segmentos de ADN que llevan instrucciones para producir proteínas. Esos genes trabajan juntos para hacer viable una célula.Locus es un término que los científicos utilizan para designar el lugar exacto donde se encuentra un gen en un cromosoma. Algunos científicos lo comparan con una dirección postal. Según Amundadottir, la investigación demuestra que la mayoría de los locus de riesgo de cáncer de páncreas se encuentran en áreas no codificadas. Se han identificado 11 locus en TWAS, o estudios de asociación de todo el transcriptoma. TWAS agrega información genómica en unidades relevantes que se asignan a los genes y su expresión. Los investigadores se centran en una variante específica asociada con el cáncer de páncreas, que se encuentra ubicada cerca de dos genes de quimotripsina, que son responsables de varias funciones biológicas, incluida la digestión de proteínas.

Oncología de precisión para el cáncer de páncreas: Biankin dirigió esta sesión en la que se refirió al aumento en el número de tratamientos disponibles para el cáncer de páncreas durante las últimas dos décadas. Aunque ha habido algunos beneficios graduales, lo que está claro es que hay mucho margen de mejora, especialmente cuando se trata de elegir el tratamiento adecuado para el paciente adecuado, es decir, medicina de precisión. Para llegar al siguiente nivel, los investigadores han desarrollado la plataforma de ensayos clínicos Precision-Panc. La plataforma Precision-Panc se fundó en 2017 y reúne la experiencia en cáncer de páncreas de la University of Glasgow, Cancer Research UK (CRUK) Beatson Institute, CRUK Cambridge Institute, CRUK Manchester Institute, The Institute of Cancer Research, Londres, la University of Oxford y el National Health Service (NHS), Reino Unido. Existe una amplia red de hospitales que pueden ofrecer ensayos clínicos de medicina de precisión a los pacientes con cáncer de páncreas. Los investigadores todavía están tratando de comprender cómo utilizar los tratamientos actuales de manera más ventajosa para cada paciente y buscan comprender cómo evoluciona el cáncer de páncreas con el tiempo y con el tratamiento. Lo que está claro es que el tratamiento debe ajustarse a la enfermedad en constante cambio del paciente para obtener los mejores resultados posibles y evitar el tratamiento innecesario. También existe la necesidad de acelerar el desarrollo terapéutico. Todos los pacientes con Precision-Panc se someten a pruebas genéticas a través del Glasgow Precision Oncology Laboratory, con una prueba genética asequible llamada Prueba de cáncer de Glasgow. El informe genético permite la preselección para ensayos clínicos de medicina de precisión y fundamenta la toma de decisiones clínicas con el médico del paciente. El objetivo del programa es vincular la investigación de descubrimiento, la investigación preclínica y la investigación clínica para mejorar el uso de las terapias actuales y desarrollar nuevos regímenes de tratamiento.

Imágenes y tratamiento molecularmente dirigidos a través de la integrina αvβ6: imagine una dosis de un medicamento radioactivo tan preciso que actúe solo sobre el cáncer de páncreas y, a su vez, no afecte las células sanas. La Dra. Julie L. Sutcliffe y su equipo de UC Davis Health (Sacramento, California) han estado trabajando en el desarrollo de un radiomarcador que se une solo a las células tumorales, en este caso la integrina αvβ6 (alfa v beta 6). La integrina αvβ6 se encuentra en la superficie de las células del cáncer de páncreas, así como en otros tipos de cáncer, y pertenece a una familia de proteínas llamadas integrinas. El equipo ya ha demostrado la capacidad de utilizar este objetivo de integrina en particular para obtener imágenes de tumores de cáncer de páncreas y lesiones metastásicas en el hígado y el pulmón. Hasta ahora, los primeros estudios en seres humanos para estas imágenes están casi terminados; han sido bien tolerados y el equipo ahora está adaptando este medio para la obtención de imágenes con el fin de administrar medicamentos radioactivos para destruir los tumores. El enfoque se denomina “teranóstico”, lo cual es una combinación de los términos terapéutica y diagnóstico, y básicamente utiliza un medicamento radioactivo para diagnosticar y un segundo para administrar un tratamiento preciso.

Comprensión del riesgo hereditario del cáncer de páncreas: la Dra. Alison P. Klein, del Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Baltimore, Maryland, brindó una descripción general de las estadísticas de riesgo hereditario. Según la investigación, tener un pariente cercano con cáncer de páncreas aumenta el riesgo 2.14 veces; dos parientes cercanos producen un aumento de 6.79 veces y tres o más parientes cercanos aumentan el riesgo 17.02 veces, y es en ese punto donde los investigadores están enfocando los esfuerzos de detección. Las mutaciones comunes son aproximadamente dos veces más frecuentes en familias con alto riesgo, y las familias con IPMN (un tipo de quiste en el páncreas) también tienen una mayor frecuencia de mutaciones comunes de la línea germinal (hereditarias). Los médicos sugieren realizar pruebas de la línea germinal en todos los pacientes con cáncer de páncreas, lo que ahora se recomienda en las pautas. Esto proporciona un mejor acceso a terapias dirigidas para algunas mutaciones, y también existen importantes consecuencias para la detección de otros tipos de cáncer en estas personas.

Sesión plenaria 4: Metabolismo y homeostasis

La siguiente sesión plenaria trató sobre un trabajo sumamente técnico que se está realizando en el área del metabolismo (cómo una célula cancerosa obtiene energía) y la homeostasis, la capacidad de una célula para hacer ajustes constantes para mantenerse estable mientras las condiciones cambian dentro y fuera de la célula.

Redes metabólicas en el microambiente tumoral: el Dr. Costas A. Lyssiotis (University of Michigan, Ann Arbor) habló sobre las interacciones metabólicas en el microambiente tumoral y cómo las células cooperan para compartir recursos y eliminar desechos, y a la vez compiten para mantener el sistema inmunitario antitumoral bajo control. El bloqueo de estos esfuerzos debería, en teoría, mejorar la destrucción del tumor.

Adaptaciones metabólicas en el cáncer de páncreas: la Dra. Kathryn E. Wellen, University of Pennsylvania Perelman School of Medicine, Filadelfia, habló sobre la vía biosintética de la hexosamina como una vulnerabilidad del cáncer de páncreas.

Mecanismos de la caquexia inducida por cáncer de páncreas: para los pacientes y sus familias, uno de los aspectos más difíciles del cáncer de páncreas es la caquexia, o la pérdida masiva de peso y músculo. El Dr. Denis C. Guttridge (Medical University of South Carolina, Charleston) citó investigaciones que demuestran que ciertos factores segregados de un tumor de páncreas le indican al cerebro que favorezca un estado de anorexia, mientras que otras señales se dirigen a las células grasas y musculares e impulsan su degradación. El cáncer de páncreas tiene la mayor incidencia de caquexia incluso en sus estadios iniciales. Los pacientes pierden en promedio el 14 por ciento de su peso corporal. Mantener el peso no solo es importante para la calidad de vida, sino también para los desenlaces clínicos. Los pacientes que pierden más del 10 por ciento de su peso corporal tienen peores desenlaces en comparación con aquellos que pierden menos peso. Los investigadores están analizando los diversos mecanismos de comunicación entre el tumor y el músculo y están tratando de determinar las vías de pérdida de masa muscular. Ya han identificado una anomalía en el reclutamiento de las células madre musculares y los mecanismos de reparación muscular, que es impulsado por una vía inflamatoria. El equipo busca identificar y validar vías que puedan ser dirigidas terapéuticamente para prevenir la pérdida de masa muscular.

Plasticidad de las células epiteliales en el cáncer de páncreas: la función y el destino de las células del penacho metaplásico: el Dr. Howard C. Crawford (University of Michigan, Ann Arbor) habló sobre la plasticidad de las células del páncreas y sobre cómo los investigadores están trabajando para comprender las vías que impulsan las células del páncreas para cambiar el destino. Este trabajo se centra en la metaplasia acinar-ductal y la generación de un tipo particular de célula llamada célula de penacho. Estas células se parecen a las papilas gustativas y expresan algunos de los mismos genes que se utilizan en la recepción del gusto. Cuando eliminaron uno de los genes del receptor del gusto de estas células en ratones, los ratones tuvieron una progresión acelerada de neoplasia benigna a cáncer de páncreas. Están trabajando para comprender mejor este proceso con la esperanza de comprender los primeros estadios del desarrollo del cáncer de páncreas.

Debate de resúmenes

En esta sesión presidida por la Dra. Elizabeth M. Jaffee, de Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, se presentaron numerosos resúmenes. En un resumen, la Dra. Hannah L. Williams, del laboratorio del Dr. Brian Wolpin del Dana-Farber Cancer Institute (Boston), mostró que el análisis de una sola célula revela que hay tumores que tienen características tanto clásicas como basales, así como células individuales que contienen ambas características. Los datos sugieren que los pacientes con fenotipos mixtos tienen los peores desenlaces, lo que sugiere que la inestabilidad o plasticidad podría ser la característica que los investigadores deben rastrear en el futuro. El Dr. Ying Liu, que trabaja en el laboratorio del Dr. Brian Haab del Van Andel Institute, Grand Rapids, Michigan, está buscando un nuevo biomarcador potencial que pueda usarse junto con el antígeno CA 19-9 para obtener un mejor diagnóstico o un mejor pronóstico del cáncer de páncreas. En la actualidad, se está validando este biomarcador con muestras clínicas en varios laboratorios.

Ponencia de clausura y comentarios

El evento de dos días terminó con un debate sobre el estado del tratamiento inmunitario en el cáncer de páncreas y un debate sobre los enfoques científicos en equipo.

El Dr. Vinod P. Balachandran de Memorial Sloan Kettering Cancer Center (Nueva York) habló sobre la situación actual de la inmunooncología. Un desafío importante es descubrir por qué aproximadamente el 80 % de los tumores no reaccionan a las estrategias inmunitarias actuales. Los investigadores creen que si pueden utilizar el cáncer de páncreas como un tumor prototípico “frío” que no reacciona y descubrir cómo lograr que reaccione a las inmunoterapias, habrá un beneficio importante en el tratamiento del cáncer de páncreas y otros tipos de cáncer. El equipo de Balachandran está abordando este problema aprendiendo de los sobrevivientes a largo plazo. Estos sobrevivientes son esenciales para aprender a aplicar los mecanismos que permiten que estas personas tengan buenos desenlaces clínicos a las terapias que pueden aplicarse a la mayoría de los pacientes con cáncer de páncreas. Estos estudios muestran diferencias en el sistema inmunitario de los sobrevivientes a más largo plazo (mejor reacción a los neoantígenos y presencia de diferentes células inmunitarias en los tumores) y estas observaciones se están aplicando en un estudio clínico en curso para comprobar si estos beneficios pueden extenderse a otros pacientes.

El Dr. Steven D. Leach del Norris Cotton Cancer Center, Hanover, New Hampshire, habló sobre la ciencia en equipo como una constante, desde la ciencia iniciada por investigadores hasta la colaboración y los equipos interdisciplinarios integrados. La comunidad de investigación del cáncer de páncreas está especialmente bien adaptada para tener un enfoque científico en equipo. Algunos ejemplos son los esfuerzos genómicos a gran escala, el Pancreatic Cancer Collective y la iniciativa Precision Promise de PanCAN. En última instancia, ese enfoque de equipo beneficiará a los pacientes con cáncer de páncreas.