Desciframiento del código de KRAS
La investigación sobre KRAS, una vez considerado resistente a los fármacos, se ha disparado; los científicos están desarrollando y probando medicamentos dirigidos a variantes específicas del oncogén.
Hasta hace poco, no había inhibidores de KRAS disponibles para pacientes fuera de un ensayo clínico. Eso cambió en mayo de 2026, cuando la FDA autorizó el acceso expandido al daraxonrasib (RMC-6236), el inhibidor de pan-RAS en investigación de Revolution Medicines. Este programa permite que pacientes con cáncer de páncreas metastásico previamente tratado tengan acceso al prometedor medicamento de administración oral mientras las autoridades sanitarias realizan las evaluaciones. Para Despina Siolas, M.D., Ph.D., médica y científica que trata cáncer de páncreas, la noticia significa un enorme cambio para los pacientes. “El cáncer de páncreas es una enfermedad compleja, y nunca existirá un enfoque único que funcione para todos”, comenta. “Pero la inhibición de KRAS podría ser un avance significativo para los pacientes. Aun así, es importante recordar que este es solo el comienzo. Nos queda mucho por aprender”.
Siolas es oncóloga médica en Weill Cornell Medicine y profesora adjunta de Medicina en Weill Cornell Medical College (ciudad de Nueva York). Dirige su propio laboratorio dedicado a la investigación de cáncer gastrointestinal, donde intenta descubrir las vulnerabilidades ocultas de KRAS, la mutación genética más frecuente en el cáncer de páncreas.
El año de KRAS
En efecto, con más inhibidores de KRAS en desarrollo, es esencial conocer mejor la biología del oncogén para poder hacer ajustes rápidos en los ensayos clínicos y tener resultados más beneficiosos, dice Siolas.
“Este es el año de los inhibidores de KRAS,” añade. “Creo que habrá iniciativas importantes para evaluar diversas combinaciones, quizás con inmunoterapia o con otro inhibidor. Tal vez debamos considerar la administración de un inhibidor antes de la cirugía o después de esta. Hay muchos escenarios posibles. Pero todo esto es buena noticia para nuestros pacientes”.
Gran parte de la labor de su laboratorio consiste en observar datos clínicos y luego trasladarlos al laboratorio para hacer trabajos de investigación. Una vez concluida la investigación, la información obtenida del experimento se integra en el contexto clínico. Uno de los aspectos que estudian es cómo los tumores pancreáticos generan un ambiente hostil de alta densidad fibrosa que suprime el sistema inmunitario. El resultado es que la quimioterapia y la inmunoterapia no llegan a las células cancerosas, lo que a menudo hace que el tratamiento convencional sea ineficaz.
“Estamos tratando de entender cómo distintas mutaciones de RAS afectan la respuesta del paciente a los medicamentos y a las de[to medication]cision[clinicians’]es terapéuticas de los médicos”, explica Siolas. “Al mismo tiempo, también estamos estudiando cómo las mutaciones afectan la biología de las células”.
Estudios determinantes
Un estudio multicéntrico en el que participaron Siolas y sus colegas de Weill Cornell mostró que una mutación común en el gen KRAS parece tener una actividad biológica débil, lo que produce un cáncer de páncreas con menos invasión a distancia. La investigación, publicada en septiembre de 2024 en la revista Cancer Cell, muestra que las mutaciones de KRAS, como las más frecuentes KRAS G12R, KRAS G12D y KRAS G12V, podrían aportar a los médicos información relevante sobre el pronóstico y permitir tratamientos más personalizados y adecuados.
Para conocer mejor el cáncer de páncreas en estadios tempranos y avanzados, tanto en términos de desenlaces como de biología, el equipo utilizó datos de 1360 pacientes. Mediante pruebas genéticas sofisticadas, el equipo encontró que KRAS G12D, la mutación más común, presente en el 35 % de los pacientes del estudio, se asocia con cáncer invasor y los peores desenlaces. La variante también se asociaba con mayores tasas de recurrencia a distancia (metástasis) después de la cirugía para extirpar el tumor.
KRAS G12V y KRAS G12R, presentes en casi el 30 % y el 15 % de los pacientes, respectivamente, se asociaron con una mejor supervivencia global. Sin embargo, KRAS G12R también se asoció con tasas más altas de recurrencia en el sitio de resección pancreática y áreas adyacentes.
El equipo de la investigación sugirió modificar las directrices clínicas para que recomienden pruebas moleculares para todos los pacientes con cáncer de páncreas. Las directrices actuales recomiendan pruebas moleculares solo para pacientes con cáncer de páncreas en estadio avanzado, localmente avanzado o metastásico, pero no en estadios tempranos.
“Ya tenemos toda esta información, y el trabajo está en marcha; esperamos publicar más datos pronto”, explica Siolas.
Siolas y su equipo también colaboran con Tezcat Biosciences para desarrollar nuevos tratamientos para el cáncer de páncreas. Con el apoyo de una subvención del Instituto Nacional del Cáncer, esta colaboración tiene el objetivo de utilizar tecnología de administración dirigida de medicamentos independiente de receptores para atacar cánceres agresivos. Una prioridad será aprovechar la tecnología de administración dirigida de medicamentos de Tezcat para respaldar las investigaciones sobre cáncer de páncreas. Además, Project Purple recientemente invirtió $375,000 para apoyar las investigacions sobre cáncer de páncreas en Weill Cornell Medicine. Esta subvención de rescate de dos años tiene el objetivo de respaldar proyectos de investigación relevantes tras períodos recientes de falta de financiamiento.
Siolas es optimista sobre el futuro de la investigación y el tratamiento del cáncer de páncreas. “En los últimos 10 años ha habido un significativo cambio para mejor, pero las personas quieren una cura, y eso todavía no se ha logrado”, dice. “Aun así, gracias a estos avances, algunos pacientes han logrado una mayor supervivencia. Avanzamos en la dirección correcta, y hay muchas personas inteligentes que trabajan para mejorar los desenlaces de nuestros pacientes”.
Recuerda un consejo que le dio el difunto Greg Hannon, Ph.D., uno de sus mentores. “En pocas palabras, decía que los avances en investigación suceden porque miles de personas trabajan poco a poco en un problema, más que por una sola persona que grita ‘¡Eureka!’”, agrega.
Artículos recientes
Sin síntomas
