Un nuevo método de inhibición de MEK como tratamiento de primera línea

Para que un fármaco contra el cáncer sea útil, deber ser un medicamento que los pacientes puedan seguir tomando.

Esto puede parecer obvio, pero por mucho tiempo ha sido difícil lograr esto con los medicamentos que bloquean MEK, una parte clave de una vía de señalización del crecimiento que suele estar activada en el cáncer de páncreas. Los inhibidores de MEK utilizados anteriormente mostraron cierta actividad antineoplásica, pero los efectos secundarios y la capacidad del cáncer para eludir la vía bloqueada limitan su utilidad.

Un nuevo ensayo clínico de fase III está evaluando si atebimetinib, un inhibidor de MEK de nueva generación, puede superar ambos problemas y, al combinarlo con un esquema de quimioterapia menos intensivo, ayudar a enfermos con cáncer de páncreas metastásico a vivir más tiempo sin sacrificar la calidad de vida.

“Si las personas no pueden tolerar el medicamento, por más eficaz que sea, eso por sí solo es un motivo para hacer una pausa”, dice Eileen O’Reilly, M.D., oncóloga gastrointestinal de Memorial Sloan Kettering Cancer Center en Nueva York e investigadora principal del ensayo.

El ensayo MAPKeeper 301 evalúa atebimetinib en combinación con quimioterapia como primer tratamiento para adenocarcinoma ductal de páncreas (PDAC) metastásico. Se planea incluir a aproximadamente 510 participantes en el estudio y comparar la combinación con el tratamiento convencional de quimioterapia con gemcitabina y nab-paclitaxel. Los resultados preliminares son alentadores, y el nuevo estudio aleatorizado determinará si estos resultados se mantienen en un grupo mucho más grande de pacientes.

MEK como objetivo

Para entender por qué se está estudiando el atebimetinib, hay que entender RAS.

RAS funciona como un interruptor que controla el crecimiento dentro de las células. Las mutaciones que mantienen ese interruptor encendido son muy comunes en el adenocarcinoma ductal de páncreas. MEK está más adelante en esa vía de señalización, por lo que es otro posible punto para interrumpir las señales que hacen que el cáncer crezca.

Desde hace años los científicos están intentando aprovechar esta vulnerabilidad. El problema es que los inhibidores de MEK anteriores se encontraron con dos grandes obstáculos: los efectos secundarios y la resistencia. La supresión continua de esta vía también afecta a las células sanas, lo que puede causar problemas como diarrea, náuseas, sarpullido y retinopatía. Además, las células cancerosas han encontrado formas de activar otras vías de señalización y, en esencia, evitar el bloqueo.

Atebimetinib, un inhibidor oral de MEK en investigación desarrollado por la compañía farmacéutica Immuneering, utiliza un método diferente. Está diseñado para actuar con fuerza sobre esta vía y luego reducir su efecto.

Aunque la pastilla se toma todos los días, la concentración del medicamento en la sangre aumenta bruscamente y luego disminuye con rapidez. Este método se llama inhibición cíclica profunda; consiste en atacar con fuerza las células cancerosas todos los días y, al mismo tiempo, darles a las células sanas tiempo para recuperarse. También tiene el fin de dificultar que las células cancerosas activen algunas de las vías alternativas que limitaron la eficacia de los inhibidores de MEK anteriores. “Se produce un gran aumento de la concentración del medicamento contra las células cancerosas, pero también se reducen algunos efectos secundarios que han sido muy problemáticos”, explica O’Reilly.

Agrega que estudios preclínicos realizados en modelos de cáncer de páncreas demostraron que atebimetinib tiene actividad contra el cáncer por sí solo y que, al combinarlo con quimioterapia, se logra una mayor inhibición del crecimiento de las células cancerosas.

Los investigadores y médicos se preguntaron: ¿Es posible usar menos quimioterapia y agregar una terapia dirigida para lograr un tratamiento más eficaz y más fácil de mantener?

Agregar terapia dirigida y disminuir la quimioterapia

El ensayo MAPKeeper 301 hace dos cosas a la vez: agrega atebimetinib y modifica el esquema de quimioterapia. El estudio también determinará si este método experimental es más eficaz que el tratamiento convencional con gemcitabina y nab-paclitaxel.

La combinación de gemcitabina y nab-paclitaxel (GnP) es una de varias combinaciones de quimioterapia usadas para tratar cáncer de páncreas metastásico. Otros regímenes de tratamiento de primera línea son FOLFIRINOX modificado y NALIRIFOX. O’Reilly explica que se eligió GnP para este ensayo porque puede usarse en un grupo más amplio de pacientes y es especialmente adecuada para combinarse con otro tratamiento.

En el esquema estándar utilizado en el grupo de control del ensayo MAPKeeper 301, los pacientes reciben quimioterapia con GnP los días 1, 8 y 15 del ciclo de tratamiento de 28 días. Los pacientes asignados al grupo experimental reciben quimioterapia los días 1 y 15, y atebimetinib todos los días.

“Creo que este esquema de tratamiento semana de por medio es un elemento muy atractivo del grupo experimental del ensayo MAPKeeper 301”, señala O’Reilly. “A los pacientes les gusta, a los médicos les gusta y, siempre que mantenga la eficacia, creo que es una buena forma de reducir la quimioterapia e incorporar medicamentos dirigidos”.

Por qué los investigadores están prestando atención

El interés en el estudio de fase III surge a partir de los resultados alentadores de un estudio anterior de fase IIa de atebimetinib más gemcitabina/nab-paclitaxel modificado.

Entre los 55 pacientes con cáncer de páncreas metastásico que no habían recibido tratamiento previamente, la mediana de supervivencia general fue de 17.3 meses. La mediana de supervivencia sin progresión (el tiempo antes de que el cáncer creciera o se diseminara) fue de 8.3 meses. En el 36 % de los pacientes hubo respuesta tumoral confirmada, mientras que en el 82 % se logró controlar la enfermedad.

Históricamente, la mediana de supervivencia general con gemcitabina/nab-paclitaxel fue considerablemente más corta, lo que hace que el resultado de 17.3 meses sea especialmente llamativo.

Es importante tener en cuenta que el estudio de fase II fue un ensayo con un solo grupo, lo que significa que todos los pacientes recibieron atebimetinib más quimioterapia. El estudio no tenía un grupo de control aleatorizado, por lo que los investigadores no pueden determinar si atebimetinib fue la razón de que los pacientes vivieran más tiempo de lo esperado o si influyeron otros factores, como la selección de pacientes y los tratamientos subsiguientes. El ensayo MAPKeeper 301 está diseñado para responder esa pregunta.

Más tiempo y con mejor calidad de vida

El criterio de principal de valoración del ensayo MAPKeeper 301 es la supervivencia general. También se evaluarán otros resultados, como la supervivencia sin progresión, la respuesta al tratamiento, el control de la enfermedad, la seguridad y la calidad de vida.

La calidad de vida es de particular importancia en el cáncer de páncreas, porque tanto la enfermedad como el tratamiento pueden tener un gran impacto físico. El estudio anterior de atebimetinib ofreció algunos indicios alentadores. Entre los pacientes con datos disponibles, el 84 % mantuvo su peso o aumentó de peso a los 3 meses —un dato interesante para una enfermedad en la que la pérdida de peso y la caquexia son frecuentes—.

El ensayo aleatorizado evaluará de manera prospectiva si el tratamiento realmente mejora o conserva la calidad de vida. Los investigadores usarán cuestionarios establecidos para hacer un seguimiento de la calidad de vida de los pacientes a lo largo del tiempo y determinar cuánto tiempo pasa antes de que se produzca un deterioro clínicamente significativo.

Para O’Reilly, estas mediciones son mucho más que un complemento opcional. “Si algo realmente funciona y es más eficaz, la calidad de vida debería ser mejor durante más tiempo”, afirma.

Un panorama terapéutico que cambia rápidamente

Para O’Reilly, quien ha dedicado años a desarrollar tratamientos contra el cáncer de páncreas, es emocionante ver la cantidad de estudios de fase III que actualmente se están realizando en pacientes con enfermedad metastásica recién diagnosticada, que podrían cambiar la práctica clínica. “Por suerte, la situación del cáncer de páncreas en 2026 es mucho más compleja de lo que era hace dos años”, agrega.

La esperanza no es necesariamente que surja un solo tratamiento que sea la respuesta para todas las personas. En cambio, varios ensayos exitosos con el tiempo podrían brindarles a los pacientes y a los oncólogos distintas opciones según las características moleculares del tumor, el estado general de salud del paciente y sus propias prioridades.

“Esperamos que una buena cantidad de estos estudios alcancen sus criterios principales de valoración y que tengamos no una o dos, sino varias opciones de tratamiento de primera línea”, afirma O’Reilly. “Tener opciones es bueno para los pacientes”.