Contra la mutación KRAS G12D
El oncogén KRAS ocupa un lugar central en las investigaciones sobre cáncer de páncreas.
Los medicamentos dirigidos a RAS, y especialmente a KRAS, podrían cambiar el tratamiento del cáncer metastásico. Hasta ahora la atención se ha enfocado en el inhibidor de KRAS daraxonrasib, pero se están desarrollando muchos otros inhibidores de KRAS. Estos medicamentos no son idénticos: cada inhibidor actúa sobre KRAS y sus variantes de una manera distinta.
Uno de esos fármacos es VS-7375, de Verastem Oncology, que se dirige a KRAS G12D en sus llamados estados “activo” e “inactivo”. Los resultados preliminares de un ensayo clínico de fase I/II, que actualmente está reclutando participantes, son muy prometedores. En 2025 la FDA otorgó a este medicamento la designación de Vía Rápida para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado o metastásico con una mutación en KRAS G12D, independientemente de si antes habían recibido quimioterapia o no. (La vía rápida es un proceso diseñado para facilitar el desarrollo y acelerar la revisión de nuevos medicamentos destinados a tratar o prevenir enfermedades graves y atender necesidades médicas no cubiertas).
¿Qué es el VS-7375?
Las mutaciones en KRAS son unas de las mutaciones genéticas más frecuentes que impulsan la transformación de células normales en células cancerosas en muchos tumores sólidos. Las mutaciones en el gen KRAS son el principal impulsor de más del 90 % de los casos de cáncer de páncreas, explica el oncólogo gastrointestinal Leon Pappas, M.D., Ph.D., M.S.C., quien dirige el estudio de fase I/II de este medicamento en Massachusetts General Hospital, en Boston.
Existe una gran variedad de mutaciones del gen KRAS, y la eficacia de los medicamentos varía según la mutación. Hay medicamentos eficaces contra KRAS G12C, una mutación que se encuentra en alrededor del 13 % de los casos de cáncer de pulmón, pero en muy pocos casos de cáncer de páncreas. Esta mutación del gen KRAS presenta un “gancho” al que los fármacos covalentes tradicionales pueden “aferrarse”. Sin embargo, la mutación KRAS G12D, responsable de alrededor del 40 % de los casos de cáncer de páncreas, no ofrece esa posibilidad. La mutación G12D no cuenta con un bolsillo de unión necesario para interactuar con los fármacos.
“A diferencia de las mutaciones KRAS G12C, que han sido relativamente fáciles de atacar con métodos convencionales, es mucho más difícil dirigir fármacos contra KRAS G12D porque no presenta el mismo ‘gancho’ químico que KRAS G12C, y pasa más tiempo en el estado activo, o ‘encendido’, de la molécula”, explica Pappas. De hecho, la singular estructura de KRAS G12D lo hace un objetivo difícil.
Además, la versión mutada G12C de la proteína KRAS pasa más tiempo en el estado inactivo, o “apagado”, de la molécula. Esto permite que los medicamentos se unan a la proteína y la inhiban mediante un bolsillo específico, para bloquear la proteína en un estado apagado. Atacar la mutación G12D es mucho más difícil porque pasa más tiempo en el estado encendido. Ahí es donde entra en acción VS-7375.
Los inhibidores más antiguos por lo general se unen a KRAS en su estado de reposo o, en términos científicos, cuando está inactivo y unido a guanosina difosfato (GDP). Pero VS-7375 está diseñado para inhibir tanto el estado encendido, en el que KRAS está unido a trifosfato de guanosina (GTP), como en el estado apagado. Al actuar sobre ambos estados de KRAS, es posible bloquear la señalización a través de la vía RAS/MAPK, explica Pappas. “La vía RAS/MAPK es responsable de transmitir señales que controlan funciones celulares como supervivencia, crecimiento y división celular”, señala. “Cuando hay una mutación, esa señalización impulsa el crecimiento descontrolado de las células, que es la definición de cáncer. En teoría, al desactivar esa señalización, se bloquean las señales que impulsan el cáncer.”
Ciertamente, los resultados preliminares del estudio de fase I/II son prometedores. El estudio evalúa la seguridad y eficacia de VS-7375 en pacientes con tumores sólidos avanzados con mutación KRAS G12D tratados previamente, incluido el cáncer pancreático avanzado. El medicamento se está estudiando como monoterapia y en combinación con otros tratamientos convencionales.
Según informó la compañía en los resultados presentados en el cuarto trimestre de 2025, VS-7375 superó las evaluaciones de las dosis de 400 mg y 600 mg al día administradas como monoterapia, sin que se observaran efectos secundarios que limitaran la dosis. Además, no se identificaron nuevos problemas de seguridad en relación con los resultados. Esto concuerda con datos presentados por GenFleet Therapeutics, un socio de Verastem, obtenidos en un ensayo clínico de fase I/II en curso en China, que evalúa VS-7375 (conocido como GFH375) en pacientes con cáncer de páncreas y cáncer pulmonar de células no pequeñas.
En concreto, en los dos niveles de dosis evaluados en los grupos del estudio en Estados Unidos, no se reportaron casos de náuseas, vómitos ni diarrea de grado superior a 1. El aumento gradual de la dosis de VS-7375 administrado como monoterapia comenzó con las dosis de 400 mg y 600 mg identificadas previamente en el estudio de GenFleet. GenFleet seleccionó la dosis de 600 mg como la dosis recomendada para la fase 2 de su estudio en China.
En junio de 2026 la empresa anunció nuevos aumentos de dosis y la expansión del estudio. Por ejemplo, se observó una actividad clínica prometedora con la dosis de 900 mg en monoterapia en pacientes con cáncer de páncreas metastásico previamente tratado. Además, hay evidencia de actividad antitumoral dependiente de la dosis entre 600 mg y 900 mg. El perfil de seguridad fue favorable. Los efectos adversos fueron principalmente náuseas, vómitos y diarrea de grado leve, que disminuyeron con el tiempo.
Más ensayos
Verastem también anunció el inicio de un ensayo llamado TARGET-D 201. Se trata de un estudio de fase II, abierto y multicéntrico, cuyo objetivo es evaluar VS-7375 a una dosis de 900 mg una vez al día, tanto en monoterapia como en combinación con cetuximab a dosis completa, en pacientes con carcinoma ductal pancreático metastásico en tratamiento de segunda línea. El estudio también evalúa VS-7375 a 900 mg y cetuximab como primera línea para cáncer de páncreas metastásico, lo que, según la empresa, representa un posible régimen de primera línea sin quimioterapia.
Si bien el medicamento es prometedor y representa un enfoque novedoso para abordar una mutación del gen KRAS difícil de tratar, es importante señalar que los ensayos aleatorizados de fase III a mayor escala siguen siendo el estándar de referencia para la evaluación integral de la actividad en un contexto clínico específico, afirma Pappas. “Se trata de una molécula con una sólida justificación biológica y resultados prometedores en las primeras fases”, agrega. “Esperamos con interés ver cómo funciona este medicamento en las cohortes más grandes y en combinación con cetuximab y, por supuesto, en los próximos estudios de mayor tamaño con pacientes con cáncer avanzado”.
Señala que es palpable el entusiasmo por las opciones ahora a disposición de los pacientes. “En tan solo unos años, hemos visto una avalancha de fármacos en desarrollo dirigidos a RAS, y numerosos pacientes han obtenido beneficios notables gracias a estos medicamentos”, afirma Pappas. “Estos son avances importantes para enfermos con cáncer de páncreas, y me entusiasma el futuro de las terapias dirigidas contra RAS en esta enfermedad”.
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