Búsqueda de más dianas para el tratamiento del cáncer de páncreas

El desarrollo de nuevos tratamientos moleculares dirigidos para los pacientes que tienen determinadas alteraciones genéticas susceptibles a tratamientos es el centro de una importante investigación sobre el cáncer de páncreas, al igual que la búsqueda de nuevas dianas para que esos tratamientos que prolongan la vida lleguen a más personas.

Una de estas alteraciones que está ganando terreno es la denominada fusión NRG1. Aunque las fusiones del gen NRG1 son poco frecuentes, las investigaciones están demostrando que son iniciadoras oncogénicas presentes en algunos tumores sólidos, incluido el de páncreas, que podrían aprovecharse para terapia.

Hasta un 6 por ciento de los tumores de cáncer de páncreas tienen fusiones del gen NRG1, afirma la oncóloga gastrointestinal Dra. Noelle LoConte, quien preside las divisiones de Divulgación, Control del Cáncer y Ciencias de la Población del Carbone Cancer Center de University of Wisconsin y su Comité de Vigilancia de Datos y Seguridad (Data and Safety Monitoring Committee) (Madison). “Siempre estamos buscando nuevas dianas en el cáncer de páncreas y, aunque las fusiones NRG1 solo representen un porcentaje relativamente pequeño de pacientes, el tratamiento que inhiba la fusión NRG1 podría hacer una gran diferencia para ellos”.

Esto se debe a que los pacientes con fusiones NRG1 “tienden a una peor evolución que otros enfermos con cáncer de páncreas”, continúa LoConte. “El cáncer de páncreas es una enfermedad terrible y es difícil de tratar”. La buena noticia es que estamos progresando. Lo que sabemos es que los pacientes con fusiones NRG1 no reaccionan para nada bien a nuestros enfoques habituales, ya sea quimioterapia o quimioterapia y un inhibidor de puntos de control.

“Tienen una peor supervivencia global y una peor supervivencia libre de enfermedad. Así que es lógico que si hay un tratamiento dirigido a inhibir la transmisión de señales de las fusiones NRG1, hay que explorarlo”. Las fusiones NRG1 también pueden surgir cuando el cáncer avanza y pueden ser la principal causa de resistencia adquirida a un tratamiento dirigido que se dio previamente, añade.

Un detonador de fusión NRG1

NRG1 significa neuregulina-1. Cuando todo funciona en el cuerpo como debería, las células utilizan la información contenida en el gen NRG1 para crear proteínas. Estas proteínas NRG1 se unen a un receptor llamado HER3, que entonces “envía una señal a la célula para que crezca y se divida de forma normal”, explica LoConte. Pero a veces se producen contratiempos celulares y una proteína acaba conteniendo partes no solo de una proteína NRG1, sino también de otra proteína. Esa es la fusión, de ahí el nombre de fusión del gen NRG1. Esta fusión genética seguirá uniéndose a HER3, pero su papel en la activación de HER3 se desregula, lo que da lugar a división y crecimiento celulares descontrolados y a un posible cáncer.

El estudio CRESTONE

Un nuevo ensayo de fase II en múltiples centros denominado CRESTONE estudia un medicamento diseñado para detener la transmisión de señales de la fusión NRG1. El ensayo es patrocinado por la empresa de biotecnología Elevation Oncology (Nueva York).

El objetivo principal del estudio CRESTONE es describir la actividad antitumoral y la tolerabilidad de un tratamiento con un anticuerpo monoclonal denominado seribantumab en pacientes con una fusión del gen NRG1. Según la empresa, el perfil de seguridad y la farmacocinética (cómo se absorbe, distribuye, metaboliza y elimina el medicamento) están bien caracterizados mediante pruebas clínicas anteriores en más de 800 pacientes.“Básicamente, el seribantumab actúa sobre HER3, que es una especie de primo de HER2”, dice LoConte. “Una vez administrado, detendrá la activación y la transmisión de señales de HER3 si se le une una fusión NRG1. Detiene el proceso de división y crecimiento celular descontrolado, que es la base del cáncer”. Además, señala, “el medicamento tiene un buen perfil de seguridad, así que es un paso en la dirección correcta”.

Para participar en el estudio, los pacientes deben tener 18 años o más y tener cualquier tumor sólido avanzado con fusión NRG1, según lo que determinen las pruebas realizadas en un laboratorio local con aprobación de las reformas sobre el mejoramiento de los laboratorios clínicos (CLIA) o un laboratorio con acreditación similar. El ensayo espera reclutar a 75 pacientes que se dividirán en tres cohortes. Todos los participantes del estudio recibirán seribantumab.

El criterio de valoración principal es la tasa de respuesta objetiva mediante una revisión radiológica central e independiente. Los criterios de valoración secundarios incluyen la duración de la respuesta, la seguridad, la supervivencia sin progresión, la supervivencia global y la tasa de beneficio clínico.

Para detectar las fusiones del gen NRG1, los pacientes deben hacerse una prueba de secuenciación de nueva generación de ARN (que examina el ARN de un tumor en lugar de su ADN). “Desde la publicación de las recomendaciones de la Red Nacional Integral contra el Cáncer (NCCN) se han impulsado las pruebas genéticas para los tumores de páncreas”, dice LoConte. “Por lo general, solo se analiza el ADN, ya que la secuenciación del ARN no forma parte de las pruebas genéticas de diagnóstico actuales. Pero creo que a medida que avance la ciencia en términos de enfoques dirigidos, vamos a observar mucho más el ARN”.

Es importante que los pacientes sepan hoy que las pruebas moleculares son extremadamente importantes, añade. “Las recomendaciones son claras: toda persona, cualquiera sea su edad, con diagnóstico de adenocarcinoma ductal de páncreas recibe asesoramiento y pruebas genéticas”, afirma Lo Conte. “La mayoría de las personas no va a tener una alteración, pero para las que sí la tengan, el hallazgo puede ayudar a adaptar el tratamiento”. Y, señala, si las pruebas genéticas revelan un factor hereditario, los familiares también pueden beneficiarse.

Una mirada al futuro

Aunque la investigación sobre la fusión NRG1 se encuentra en su fase inicial, LoConte confía en que el conjunto de conocimientos aumentará gracias a este y otros estudios. “Hacemos un estudio para encontrar respuestas”, dice. “Y lo que las investigaciones anteriores sobre el cáncer de páncreas dicen es que un solo medicamento no es suficiente, así que probamos tratamientos combinados y logramos avances en este el campo”. Me gustan el concepto y la idea de este estudio, pero no tendremos respuestas durante un tiempo.

“Lo que sí sé es que los pasos graduales hacia adelante son importantes. Si alguien tiene una supervivencia libre de progresión de dos meses, esto puede no parecer mucho, pero puede significar todo para ese paciente. He aprendido a no juzgar porque he tenido pacientes que me decían que los mantuviera vivos unos meses más para poder ver a su nieta graduarse de la universidad o que los mantuviera vivos el tiempo suficiente para que su voto contara.

“Por supuesto, yo quiero mucho más para mis pacientes; todos lo queremos. Y la esperanza de estudios como este es que podamos ofrecerles algo que les dé el tiempo que necesitan”.