Hacer ejercicio refuerza al sistema inmunitario y la inmunoterapia

La idea de que el ejercicio es bueno para la salud no es nueva.

De hecho, todas las antiguas civilizaciones que habitaban lo que ahora es China, India y Grecia exaltaban las virtudes del ejercicio.  Como decía Hipócrates, el llamado “padre de la medicina moderna”, el ejercicio puede ayudar a aliviar las dolencias. Miles de años después, un estudio tras otro señalan que el ejercicio es beneficioso para la salud porque mejora la circulación, reduce la inflamación y el riesgo de algunas enfermedades, fortalece los huesos y los músculos e incluso ayuda a contrarrestar la depresión, entre muchos otros beneficios. Parece que el ejercicio tiene grandes efectos sobre cada célula del cuerpo humano.

Un nuevo estudio realizado por investigadores de NYU Grossman School of Medicine muestra que el ejercicio puede mejorar la respuesta del cáncer de páncreas al tratamiento. En su estudio, publicado en la revista médica Cancer Cell, se evidenció que los ratones con cáncer de páncreas que hacían ejercicio regularmente en una mini caminadora tenían un menor crecimiento del cáncer en comparación con los que no hacían ejercicio. Los investigadores mostraron que estos ratoncitos caminadores tenían una respuesta antitumoral más fuerte y mayor sensibilidad a la inmunoterapia. El volumen de linfocitos T CD8 que atacan al cáncer aumentó en hasta 175 % en los tumores de los ratones que hacían ejercicio.

Estimulación de la respuesta inmunitaria

A diferencia de otros tumores sólidos en los que la inmunoterapia ha mejorado la respuesta al tratamiento, el cáncer de páncreas ha demostrado ser obstinadamente resistente. “Los tumores pancreáticos son muy resistentes al ataque del sistema inmunitario, y para que las terapias contra el cáncer de páncreas funcionen, tenemos que entender cómo es que los tumores evaden al sistema inmunitario, y diseñar estrategias terapéuticas para vencer estos mecanismos de defensa”, indica el Dr. Andrew Rakeman, Ph.D., vicepresidente de investigación de Lustgarten Foundation, que no estuvo involucrado en el estudio.

Rakeman cree que lo que es particularmente interesante de este trabajo es que los investigadores fueron más allá y pudieron identificar un mecanismo molecular que vincula el ejercicio con el sistema inmunitario. Y añade que también identificaron moléculas clínicamente disponibles que pueden reproducir el efecto del ejercicio.

En efecto, “los hallazgos demostraron, por primera vez, el efecto global del ejercicio aeróbico sobre el microambiente inmunitario dentro de los tumores pancreáticos”, afirma la primera autora, Dra. Emma Kurz, recientemente graduada de programa Molecular Oncology & Tumor Immunology Ph.D. Training Program de NYU Grossman School of Medicine’s Vilcek Institute of Graduate Biomedical Sciences (Nueva York). Bajo la dirección de la investigadora principal, Dra. Dafna Bar-Sagi, Ph.D., “aprendimos más sobre el rol de la comunicación de IL-15 en el cáncer de páncreas y cómo su activación podría ser una estrategia clave y eficaz para el tratamiento”, agrega Kurz.

La interleucina 15, o más sencillamente IL-15, es un tipo de citocina, o proteína pequeña, con una amplia gama de funciones biológicas. Modula células inmunitarias tanto innatas (como los linfocitos citolíticos naturales) como adaptativas (como los linfocitos T y B), por lo que tiene un rol fundamental en las respuestas inmunitarias inflamatorias y protectoras.

Kruz indica que es difícil hacer que un modelo animal de cáncer de páncreas tenga una buena respuesta a la inmunoterapia. Por lo tanto, observar una buena respuesta en ratones tratados con regímenes combinados con IL-15 fue “extremadamente estimulante y gratificante”, explica. “El cáncer de páncreas es una enfermedad horrible, y es necesario encontrar mejores tratamientos” agrega. “Por eso decidí investigar en este campo. Ver resultados significativos y que se traducen en un aumento de la supervivencia en estos modelos ha sido probablemente lo más fascinante de los últimos cinco años para mí. Es evidente que hay aún hay mucho trabajo por hacer, pero este es un pequeño paso en la dirección correcta”.

Sobre el estudio

Los ratones se dividieron en dos grupos; en un grupo, hacían ejercicio aeróbico en la mini caminadora 30 minutos, cinco días por semana, por tres semanas. Su velocidad es casi la misma que la de una caminata rápida en un ser humano, afirma Kurz, quien añade que el grupo fue supervisado para garantizar que cada uno de los ratones realizara aproximadamente el mismo ejercicio. Los ratones del otro grupo se colocaron sobre una caminadora que no estaba encendida.

La primera serie de resultados al cabo de tres semanas mostró una reducción del tamaño del tumor de alrededor del 25 % en los ratones que hacían ejercicio. Estos ratones también tenían menos células mieloides inmunosupresoras en el microambiente tumoral. Las células mieloides inmunosupresoras son un importante factor de resistencia a la inmunoterapia. Los ratones que hacían ejercicio también respondieron mejor al bloqueo farmacéutico anti-PD-1, una terapia que ha fracasado en ensayos clínicos de cáncer de páncreas en el pasado.

Uno de los principales objetivos de la investigación sobre el cáncer de páncreas es encontrar la manera de hacer que el microambiente tumoral sea más propicio a la infiltración de linfocitos T para que la inmunoterapia tenga posibilidades de funcionar. Estos hallazgos demostraron que el ejercicio aeróbico activa la IL-15, provoca un aumento de la expresión del receptor específico de la señalización de la IL-15, y desencadena la activación de los linfocitos T CD8. “Lo que descubrimos fue que los ratones que hacían ejercicio, en comparación con los que no lo hacían, tenían más linfocitos T CD8 positivos para el receptor de IL-15 alrededor del tumor del páncreas”, explica. “Más linfocitos T CD8 se tradujo en una mayor respuesta inmunitaria”.

Pruebas de un medicamento que imita los efectos del ejercicio

Kurz explica que los investigadores querían determinar si la IL-15 o algún aspecto desconocido del ejercicio era el catalizador detrás de estos buenos resultados. Parte de la justificación para explorar opciones ajenas al ejercicio, como las farmacológicas, es “que el cáncer de páncreas puede suponer un gran reto físico para pacientes muy enfermos”, explica, ya que los efectos secundarios como fatiga y pérdida de masa muscular son factores que dificultan el ejercicio.

Los investigadores probaron un medicamento denominado NIZ985. Se trata de un nuevo superagonista de IL-15 que potencia la comunicación de IL-15, la cual, a su vez, activa las células inmunitarias para que ataquen el cáncer.

El estudio mostró que tanto el ejercicio como la terapia con IL-15 aumentaron la eficacia de un inhibidor de puntos de control inmunitario (un medicamento que bloquea una proteína llamada PD-1). Los ratones tratados con la terapia con IL-15 y el bloqueo de PD-1 tuvieron incluso mayores beneficios de salud comparados con los ratones que hacían ejercicio.

“Esta fue mi parte favorita del ensayo”, dice Kurz. “Si bien ahora sabemos que el ejercicio tiene beneficios reales, para los pacientes con cáncer que están demasiado cansados o enfermos para hacer ejercicio, esto podría ser un gran avance”.

Muestras humanas y ensayos clínicos

NYU Grossman School of Medicine y University of Texas MD Anderson Cancer Center (Houston, Texas) colaboraron para utilizar muestras de un estudio con pacientes con cáncer de páncreas llamado Ensayo clínico de rehabilitación preoperatoria durante la terapia neoadyuvante para el cáncer de páncreas (Preoperative Rehabilitation During Neoadjuvant Therapy for Pancreatic Cancer clinical trial). En muestras conservadas de tejido humano obtenidas durante la intervención quirúrgica, los autores descubrieron que los pacientes que hacían ejercicio antes de la resección del tumor pancreático tenían más linfocitos T CD8 efectores que expresaban una proteína específica que puede eliminar las células cancerosas.En ese ensayo, que comenzó en 2017, los pacientes que hacían ejercicio y tenían más cantidad de estos tipos celulares tuvieron una supervivencia global a cinco años 50 % mayor que los pacientes con menor cantidad de esas células.

Los investigadores de NYU Grossman comenzarán su propio ensayo clínico en el cual los pacientes se someterán a una rutina de ejercicio parcialmente supervisada, igual que los ratones. “Esta será la primera vez que podremos hacer mediciones inmunitarias justo después de que el paciente con cáncer de páncreas hace ejercicio”, afirma Kurz. “Los ratones no son humanos, y una de las limitaciones de nuestro estudio fue que nuestros ratones eran muy jóvenes. La mayoría de los pacientes con cáncer de páncreas son mayores, y su sistema inmunitario no es tan robusto, como tampoco lo es en ratones más viejos”. El grupo también tiene previsto realizar otra serie de experimentos con ratones de más edad, añade.

“Trabajaron muchas personas en este estudio, y fue realmente una labor de colaboración. No hubiera sido posible sin la Dra. Bar-Sagi y los equipos de Novartis y MD Anderson”, indica Kurz, quien planea especializarse en oncología médica. “Aunque la investigación está en fases tempranas, hemos encontrado algunas piezas importantes del rompecabezas; aún queda mucho camino por recorrer. Tengo un profundo interés personal y profesional en esta enfermedad y en los enfermos de cáncer de páncreas. Necesitamos con urgencia mejores tratamiento. Necesitamos que los pacientes tengan mejores resultados”.