El ensayo KRYSTAL-1 muestra una actividad clínica prometedora en el cáncer de páncreas y otros tipos de cáncer gastrointestinal

Como médico científico que lleva a cabo investigaciones clínicas y traslacionales centradas en el cáncer gastrointestinal, el Dr. Tanios Bekaii-Saab rara vez se entusiasma con los datos de los ensayos de fase inicial.

Después de todo, ha visto demasiados fármacos que parecen prometedores y luego fallan en ensayos más grandes. Pero esa es la naturaleza de la ciencia, dice Bekaii-Saab, uno de los principales científicos médicos de la Alliance for Clinical Trials in Oncology, un grupo cooperativo de investigación respaldado por el National Cancer Institute.

El cáncer de páncreas es una enfermedad particularmente difícil. Es difícil de diagnosticar temprano y, por una infinidad de razones, es difícil de tratar una vez que ha hecho metástasis. El iniciador genético más frecuente del cáncer de páncreas proviene de mutaciones en el gen KRAS, que ocurren en alrededor del 90 por ciento de los tumores de páncreas. Pero su estructura, similar a una bola lisa sin ranuras ni bolsillos donde se podría adherir un inhibidor dirigido, hizo que KRAS sea aparentemente no quimiomodulable.

Por suerte, puede que ya no sea así. Se están desarrollando nuevos fármacos dirigidos a una mutación muy específica dentro de KRAS, denominada KRAS G12C. Uno de estos inhibidores de KRAS G12C se llama adagrasib.

Datos muy positivos

En el Simposio Anual de Cáncer Gastrointestinal ASCO 2022, Bekaii-Saab presentó datos que muestran que se logró una tasa de control de la enfermedad del 100 por ciento en los casos de cáncer de páncreas tratados con adagrasib en el ensayo de fase II KRYSTAL-1. Adagrasib, tomado como fármaco único, también tuvo una tasa de respuesta parcial del 50 por ciento entre los pacientes con cáncer de páncreas inscritos en el estudio.

KRAS G12C está presente en alrededor del 2 por ciento de los casos de cáncer de páncreas. Aunque este pueda parecer un porcentaje pequeño, la necesidad de tratamientos más eficaces para los pacientes con metástasis es en general enorme, dice Bekaii-Saab, quien dirige el programa de cáncer gastrointestinal de Mayo Clinic Cancer Center (Phoenix, Arizona) y es profesor de Medicina en la Mayo Clinic College of Medicine and Science. También se desempeña como director médico de la Cancer Clinical Research Office.

“Una vez que la quimioterapia para los pacientes con cáncer de páncreas falla, hay pocas opciones para ellos”, agrega. “Puedo afirmar que estoy entusiasmado por estos datos, y esto no es algo que diga a menudo”.

Los datos también fueron una “linda sorpresa”.

“En general, con el cáncer de páncreas hemos tenido muchas experiencias negativas”, observa Bekaii-Saab. “Podíamos probar un medicamento y en todos los pacientes con cáncer gastrointestinal había una respuesta, excepto en aquellos con cáncer de páncreas. Así que estábamos muy nerviosos antes de ver los resultados de este estudio”.

“Cuando vimos los resultados, fue una sorpresa darnos cuenta de que en cada uno de los pacientes con cáncer de páncreas había una respuesta o la enfermedad estaba estable. Estos datos son realmente prometedores, en particular, porque estos pacientes recibieron tratamiento muy intenso con dos, tres o cuatro líneas de tratamiento anteriores”.

“No había nada más que hacer por ellos, y ahora quizás haya algo para este subgrupo de pacientes. Todavía no lo sabemos con certeza y debemos tener precaución. Pero tengo muchas esperanzas”.

Sobre el estudio

Para la fecha límite de inclusión de datos, había 42 participantes con tumores sólidos (en este ensayo no se incluyó el cáncer de pulmón ni colorrectal), de los cuales 30 eran cáncer gastrointestinal con mutación KRAS G12C.

Este grupo incluyó a 12 pacientes con adenocarcinoma de páncreas, ocho con cáncer de las vías biliares, cinco con cáncer apendicular, dos con cáncer de la unión gastroesofágica, dos con cáncer de intestino delgado y uno con cáncer de esófago. Los pacientes habían recibido una mediana de dos líneas previas de tratamiento. Los pacientes tratados previamente recibieron adagrasib en la dosis recomendada de 600 mg dos veces al día. Los criterios de valoración primarios incluyeron la tasa de respuesta objetiva y mediciones de seguridad.

Todos los pacientes habían recibido tratamientos previos y no tenían otras opciones de tratamiento. De 12 pacientes con cáncer de páncreas, 10 fueron evaluados para determinar la actividad clínica después de una mediana de seguimiento de 8.1 meses. Dentro de este subgrupo, se observaron cinco respuestas parciales y en otros cinco pacientes se logró la enfermedad estable, lo que arrojó una tasa de control de la enfermedad del 100 por ciento. La mediana de duración de la respuesta fue de 7 meses y la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 6.6 meses. El tratamiento estaba en curso para el 50 por ciento de los pacientes al momento del análisis.

En los 17 pacientes con otros tumores gastrointestinales con respuesta evaluable, seis presentaron respuesta parcial (35 por ciento), incluidos cuatro de ocho pacientes con cáncer de las vías biliares. Se obtuvo respuesta en el único paciente con cáncer gastroesofágico, al igual que en uno de los dos pacientes con cáncer de intestino delgado. La mediana de duración de la respuesta fue de 7.9 meses y la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 7.9 meses. En el momento del análisis, 11 pacientes seguían recibiendo adagrasib.

Adagrasib también fue bastante bien tolerado, y no hubo reacciones adversas de grado 4 o más. Efectos secundarios del tratamiento fueron náuseas, diarrea, vómitos y cansancio. La larga semivida de adagrasib y su distribución significativa en tejidos también son características importantes, dice Bekaii-Saab.

“Los efectos secundarios son parte del tratamiento en general”, explica. “No podemos administrar un fármaco sin esperar algún daño. En este estudio no se suspendió el medicamento debido a reacciones adversas, y eso es importante”.

“Los informes iniciales de otros inhibidores de KRAS como sotorasib reportaron tuvieron una tasa de respuesta de menos del 10 por ciento en tumores de páncreas y otros tumores gastrointestinales”, agrega Bekaii-Saab. “Por eso, estos hallazgos fueron significativos, y necesitamos seguir explorando el uso de [adagrasib’s] en múltiples tipos de tumores”.

Los resultados iniciales del ensayo llevaron a que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos otorgara a adagrasib la designación de Terapia innovadora para cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con mutación de KRAS G12C. Resultados más recientes muestran una actividad clínica favorable en pacientes con cáncer colorrectal avanzado.

Otros fármacos en desarrollo

Los científicos están eliminando otras mutaciones de KRAS con otros fármacos específicos. Uno de esos fármacos es MRTX1133, que actúa sobre la mutación KRAS G12D, la mutación KRAS más frecuente en el cáncer de páncreas.

“Aprendemos más todo el tiempo”, dice Bekaii-Saab. “Durante años pensamos que KRAS no podía ser un objetivo, y ahora se están desarrollando nuevos fármacos. La esperanza es que quizás estos fármacos realmente transformen la forma en que tratamos el cáncer de páncreas avanzado. Nuestros pacientes han luchado arduamente por mucho tiempo. Necesitan nuestra ayuda”.