El tratamiento dirigido al AXL podría mejorar la quimioterapia para el cáncer de páncreas

El cáncer de páncreas es agresivo y, a pesar de todas las opciones de tratamiento disponibles, la supervivencia a largo plazo de los pacientes no se ha mantenido al ritmo de los avances que han ocurrido para otros tumores malignos agresivos, como el cáncer de pulmón.

Se necesitan fármacos terapéuticos nuevos que actúen de forma selectiva sobre las vías de las células tumorales asociadas con la resistencia a la quimioterapia, porque se prevé que, en los próximos años, el cáncer de páncreas se convierta en la segunda causa principal de muerte por cáncer en los Estados Unidos. Los investigadores de UT Southwestern Medical Center esperan que una nueva investigación haga una gran diferencia en las vidas de los pacientes con cáncer de páncreas (casi todos ellos al final enfrentan el hecho de que la enfermedad se vuelve resistente a la quimioterapia).

En un estudio nuevo, los investigadores dirigirán el tratamiento a un receptor específico que se llama tirosina cinasa AXL. Este receptor se aisló por primera vez en 1988 y se identificó como un oncogén, es decir, un gen que puede transformar una célula en una célula tumoral. Una investigación más profunda a lo largo de los años demostró que una expresión aumentada del AXL se relaciona con numerosos tipos de cáncer, entre ellos el cáncer de pulmón, el cáncer de mama, el cáncer de colon, el melanoma y el cáncer de páncreas. También se ha demostrado que tiene una relación importante con un peor pronóstico.

“Los primeros trabajos demuestran que el AXL es un iniciador muy importante de la resistencia a cosas como la terapia dirigida, la inmunoterapia y la quimioterapia”, explica el Dr. M. Shaalan Beg, oncólogo del Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center de UT Southwestern en Dallas, Texas. Además de favorecer la resistencia al tratamiento, el AXL también favorece la proliferación e inhibe las respuestas inmunitarias porque reduce la presentación de antígenos e inhibe los linfocitos citolíticos naturales.

Sobre el ensayo

Los investigadores ensayarán un medicamento llamado bemcentinib, un fármaco innovador, biodisponible en forma oral y altamente selectivo que inhibe la cinasa AXL. Ya se está evaluando como un tratamiento para otros tumores sólidos. En el ensayo en UT Southwestern, el Dr. Beg y sus compañeros evaluarán la eficacia del bemcentinib combinado con quimioterapias (nab-paclitaxel, gemcitabina, cisplatino) en comparación con las quimioterapias por sí solas. El objetivo es determinar la tasa de remisión completa del bemcentinib más quimioterapia (nab-paclitaxel, gemcitabina, cisplatino) en pacientes con adenocarcinoma pancreático metastásico.

“La quimioterapia ha funcionado muy bien en muchos otros tipos de cáncer, pero el cáncer de páncreas se resiste a estos esfuerzos; por eso, la búsqueda de nuevas formas de aumentar su eficacia reviste absolutamente la máxima importancia para avanzar en este campo y, lo que es aún más importante, para mejorar las vidas de los pacientes con cáncer de páncreas”, dice Beg, especialista en asistencia clínica de la fundación Dedman (Dedman Family Scholar in Clinical Care) de UT Southwestern. El trabajo clínico y la investigación de Beg se centran en el desarrollo inicial de medicamentos y en los ensayos clínicos para el cáncer gastrointestinal. “En términos más sencillos”, añade Beg, “lo que esperamos es impulsar estos fármacos de quimioterapia para que puedan hacer el trabajo de eliminar las células cancerosas”.

En la experimentación preclínica, el tratamiento dirigido selectivamente al AXL mejoró la eficacia de la quimioterapia en múltiples modelos sólidos de animales con cáncer de páncreas, explica el coinvestigador Dr. Rolf Brekken. El bloqueo del AXL redujo los marcadores de la resistencia a la quimioterapia y disminuyó la proliferación y la agresividad de las células del cáncer de páncreas, lo que tuvo como resultado una mejor supervivencia animal y una reducción de la diseminación del tumor. “Este ensayo (de cáncer de páncreas) está en fase inicial y se inscribirá a unos 70 pacientes”, dice Beg. “Estoy muy esperanzado sobre esto, porque los primeros datos han sido muy prometedores”.

Una promesa para otros tipos de cáncer

El bemcentinib administrado solo o en combinación con otros tratamientos ya ha demostrado ser prometedor en ensayos en seres humanos dirigidos selectivamente al AXL. Un total de 35 pacientes con leucemia mielógena aguda recurrente/resistente o síndrome mielodisplásico recibieron solo bemcentinib como parte de otro ensayo de fase I/II. De estos 35 pacientes, dos mostraron una remisión completa y cinco alcanzaron una remisión parcial. Ocho pacientes informaron una estabilización de la enfermedad durante más de cuatro meses. Los resultados preliminares mostraron que seis de nueve pacientes analizados mostraron indicios de una mayor actividad inmunitaria como resultado de la inhibición del AXL. Estos pacientes, que por lo general eran mayores y en estado delicado, toleraron bien el medicamento.

El bemcentinib combinado con otras terapias ha demostrado un especial potencial para el carcinoma broncopulmonar no microcítico (non-small cell lung cancer, NSCLC). Otro ensayo de fase I/II a cargo de investigadores que se lleva a cabo en UT Southwestern inscribió a pacientes con NSCLC avanzado en estadio posterior. Los participantes recibieron bemcentinib junto con docetaxel. De un total de 11 pacientes, dos tuvieron una remisión parcial y seis tuvieron enfermedad estable según los datos presentados en la Conferencia Mundial sobre el Cáncer de Pulmón en 2018.

Recientemente, en el congreso de la Society for Immunotherapy of Cancer (Sociedad para la Inmunoterapia contra el Cáncer) de 2018, se presentaron datos sobre la primera etapa de un ensayo de fase 2 que combina bemcentinib con la inmunoterapia Keytruda. De un total de 24 pacientes tratados con esta combinación, cinco tuvieron reacciones objetivas y los pacientes vivieron más tiempo sin que su enfermedad empeorara en comparación con lo que normalmente se esperaría cuando se administra solo Keytruda. Es importante mencionar que este beneficio fue más pronunciado en pacientes cuyos tumores dieron resultados positivos al biomarcador AXL. Esto ocurrió en alrededor de la mitad de los pacientes inscritos. Se siguen realizando ensayos de combinación adicionales y reportando los resultados.

Para obtener más información sobre el ensayo de bemcentinib y el cáncer de páncreas, y para saber más sobre los requisitos, visite la página del ensayo en ClinicalTrials.gov.