Tratamiento de KRAS mutante con inmunoterapia

Por mucho, KRAS es uno de los objetivos más evasivos y difíciles de tratar del cáncer.

KRAS significa homólogo de oncogén viral del sarcoma de rata Kirsten y es uno de los genes de un grupo de genes que forman parte de una compleja vía de señalización que ayuda a regular el crecimiento, la división, la supervivencia y la muerte de las células; todos procesos celulares normales. Sin embargo, cuando KRAS muta, todo el proceso se altera, lo que lleva al crecimiento celular incontrolado que define al cáncer.

Las mutaciones de KRAS no son infrecuentes; ocurren en aproximadamente el 25 por ciento de todos los cánceres humanos. Alrededor del 90 por ciento de los casos de cáncer de páncreas contienen mutaciones de KRAS, lo que parecería convertirlo en un objetivo fácil para los fármacos de la medicina de precisión que podrían prolongar la vida.

Pero nada que se relacione con KRAS es fácil. En primer lugar, es una proteína diminuta con una superficie muy lisa. Ni siquiera tiene los surcos, o cavidades profundas, como los llaman los científicos, donde los medicamentos de moléculas pequeñas pueden unirse fácilmente a la proteína para inhibir o detener este crecimiento celular descontrolado. “Lo que estamos haciendo es adoptar un enfoque diferente. Queremos que el sistema inmunitario haga su trabajo de reconocer algo extraño… ”, que, en este caso, son las alteraciones que se encuentran en la proteína KRAS mutante, explica la Dra. Beatriz Carreno, profesora asociada de Patología y Medicina de Laboratorio en Perelman School of Medicine y miembro de Abramson Cancer Center, ambos de University of Pennsylvania (Filadelfia). Estas alteraciones se conocen comúnmente como neoantígenos, agrega.

Carreno es colíder de un equipo que se centra en la inmunoterapia y las mutaciones de KRAS, el cual también incluye a la Dra. Elizabeth Jaffee (colíder) y al Dr. Robert Vonderheide (líder). Jaffee es vicedirectora de The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center y profesora de Oncología en Johns Hopkins (Baltimore), y Vonderheide es director de Abramson Cancer Center, Perelman School of Medicine y profesor de John H. Glick Abramson Cancer Center en Penn. Todos los miembros del equipo son líderes internacionales en la investigación y el desarrollo de inmunoterapias contra el cáncer.​​

El equipo recibió una segunda ronda de financiación de “Subvenciones de desafío para nuevas terapias” (“New Therapies Challenge Grants”) de Pancreatic Cancer Collective para continuar su trabajo, iniciado en la primera ronda de financiación, para desarrollar vacunas destinadas a desencadenar respuestas inmunitarias contra KRAS mutante en pacientes con cáncer de páncreas extirpado.

Su trabajo es complejo y reúne la experiencia necesaria en diversas áreas, incluidas la bioinformática, la inmunología, la bioquímica y la biología celular. El objetivo final, dicen los investigadores, es desarrollar una terapia celular que explote la novedosa ingeniería celular, para fabricar linfocitos T anticancerígenos altamente selectivos en función de cada paciente.

Terapia celular adoptiva

El término general para este tipo de tratamiento se llama “terapia celular adoptiva”. Básicamente, es un tipo de terapia que utiliza las células de nuestro propio sistema inmunitario para destruir el cáncer. A veces, si los linfocitos T del cuerpo reconocen un tumor como extraño, se puede aumentar en gran medida la cantidad de dichos linfocitos T para combatir mejor el cáncer. Pero, según algunos factores muy complejos, no todos los linfocitos T reconocen los tumores como extraños. O a veces, los pacientes simplemente no tienen suficientes linfocitos T anticancerígenos en primer lugar.

En ese caso, los médicos adoptan un enfoque diferente de la terapia celular adoptiva llamado terapia con receptores de linfocitos T (T Cell Receptor, TCR) modificados. Aquí, los médicos toman los linfocitos T y los equipan con nuevos receptores de linfocitos T que ayudan a esas células a identificar los antígenos del cáncer. Carreno compara el enfoque del equipo con un tipo de tratamiento que ahora se ofrece a algunos pacientes con linfoma y leucemia llamado terapia con linfocitos T-CAR. “Lo que estamos haciendo es similar; sin embargo, en nuestro estudio, estamos modificando por ingeniería genética los linfocitos T de los pacientes con un receptor que reconoce los neoantígenos KRAS mutantes”, explica.

Los estudios iniciales con secuencias de KRAS son prometedores

En la primera ronda de financiación, el equipo identificó secuencias de KRAS mutante específicas que los linfocitos T pueden reconocer. Luego, mediante el uso de estas secuencias de KRAS mutante, vacunaron a dos grupos de personas: individuos sanos y pacientes con cáncer de páncreas con tumores de KRAS mutante. De estos individuos, aislaron una serie de TCR que permiten que los linfocitos T se alojen en las células cancerosas que expresan KRAS mutante.

Con el éxito de su trabajo preclínico, el equipo está investigando dos novedosas vacunas en la clínica, destinadas a desencadenar respuestas inmunitarias contra KRAS mutante en pacientes con cáncer de páncreas extirpado quirúrgicamente. El plan, dice Carreno, es aislar el TCR más prometedor identificado y realizar un ensayo clínico de terapia de linfocitos T con TCR modificados para pacientes con cáncer de páncreas metastásico. El equipo está trabajando actualmente en dos tipos de vacunas: una vacuna de células dendríticas, que es un tipo de vacuna de glóbulos blancos, y una vacuna de péptidos. Los péptidos son cadenas cortas de aminoácidos. La segunda ronda de financiación permitirá al equipo continuar la vacunación y desarrollar una terapia con TCR de KRAS mutante.

Carreno ha pasado gran parte de su carrera dedicada a la investigación y el desarrollo de vacunas contra el cáncer personalizadas para tratar el melanoma. Se la considera una experta en el estudio de los neoantígenos, que surgen en tumores como resultado de alteraciones de las proteínas y son reconocidos como extraños por el sistema inmunitario del paciente.

“No hace tanto tiempo que el melanoma era uno de esos tipos de cáncer para el que no había muchas opciones buenas de tratamiento”, dice. “Pero vean hasta dónde ha progresado el tratamiento. Ha habido avances importantes en los últimos 10 años, en los cuales la inmunoterapia ha llevado a mejoras impresionantes en la supervivencia de algunos pacientes con melanoma.

“Tengo la esperanza de que lo mismo suceda en el cáncer de páncreas, y estoy muy entusiasmada de ser parte de este equipo junto a Bob (Vonderheide) y a Liz (Jaffee). El cáncer de páncreas es una enfermedad difícil, pero nosotros, al igual que otros investigadores, estamos encontrando algunas respuestas. No es una panacea, pero la inmunoterapia puede ser muy poderosa”.