Tratamiento del cáncer según la mutación, no según la ubicación del tumor

Para algunos enfermos de cáncer, incluidos algunos con cáncer de páncreas, la composición genética de su tumor marca una gran diferencia en el tratamiento.

El 23 de mayo de 2017, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó la aprobación acelerada a pembrolizumab, conocido por su nombre comercial Keytruda, para pacientes pediátricos y adultos con tumores sólidos con inestabilidad microsatelital alta (MSI-H) o deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR), que no podían extirparse mediante cirugía o que eran metastásicos. Esa aprobación permitió que el medicamento se utilizara para tratar casos de cáncer según sus características genéticas, en lugar del tipo específico o la ubicación del tumor.

Apenas unos años después, se aprobó el uso de Keytruda para tratar los tumores con alta carga mutacional (TMB-H). Desde 2017, se han aprobado muchas terapias independientes del tipo de tumor (o agnósticas), basadas en las mutaciones tumorales y no en su ubicación, para tratar casos de cáncer con mutaciones, entre las que se incluyen las fusiones del gen NTRK, mutaciones BRAF V6000E y tumores sólidos metastásicos positivos para HER2, entre otras.

Estas aprobaciones se deben, en gran parte, a un mayor entendimiento de las alteraciones genéticas que impulsan el cáncer (cambios en el ADN que transforman células normales en cancerosas) y a la identificación de biomarcadores comunes en distintos tipos de cáncer, explica el médico e investigador Conan Kinsey, M.D., Ph.D., del Huntsman Cancer Institute, University of Utah, en Salt Lake City, Utah.  “Gracias a estos medicamentos (independientes del tipo de tumor), ya no importa en qué parte del cuerpo esté el tumor”, dice. ”Lo que importa es la información genética obtenida después de analizar una muestra del tejido tumoral. En realidad, se trata de ofrecer tratamientos personalizados a pacientes con tumores que presentan características genéticas comunes. Este cambio podría ofrecer nuevas posibilidades a quienes tienen tumores poco frecuentes o difíciles de tratar. El cáncer de páncreas se encuentra en esta categoría”.

Un desafío

Uno de los desafíos en el cáncer de páncreas es que los medicamentos independientes del tipo de tumor actualmente se dirigen a alteraciones genéticas que son “muy poco frecuentes en un cáncer que ya de por sí es poco común”, señala Kinsey, cuyo laboratorio estudia la combinación de terapias dirigidas con inhibición de la autofagia en casos de cáncer de páncreas y otros tipos de cáncer gastrointestinal. “Pero estamos avanzando, y creo que la medicina de precisión es crucial para el tratamiento del cáncer de páncreas. Esta enfermedad no es uniforme en todos los pacientes, y cada vez somos más capaces de tratar a cada persona según sus características. De eso se trata la medicina de precisión: de adaptar el tratamiento, ya sea con medicamentos independientes del tipo de tumor o combinaciones terapéuticas. En definitiva, tenemos que seguir investigando para que esto ocurra”.

Debido a que estas mutaciones son poco comunes en distintos tipos de cáncer, los ensayos clínicos de medicamentos independientes del tipo de tumor generalmente se realizan utilizando un diseño llamado ensayos en canasta o ensayos en cesta. Los ensayos clínicos tradicionales sobre el cáncer suelen inscribir a pacientes según el subtipo histológico o la ubicación anatómica del tumor. Los ensayos en cesta están concebidos para superar las limitaciones de los ensayos tradicionales, ya que se enfocan exclusivamente en evaluar la eficacia de los medicamentos en varios tipos de cáncer, basándose en la alteración de un biomarcador en lugar de la ubicación del tumor. Un ensayo en cesta permite a los investigadores determinar la eficacia de un medicamento para tratar casos de cáncer poco frecuentes que tienen poblaciones de pacientes pequeñas u opciones de tratamiento muy limitadas, explica Kinsey.

 Aprobaciones recientes

En el último año, varios nuevos medicamentos independientes del tipo de tumor han recibido la aprobación para el tratamiento del cáncer de páncreas.

En 2024, la FDA otorgó la aprobación acelerada al trastuzumab deruxtecan, también conocido como T-DXd (ENHERTU), para tratar a cualquier persona con cáncer sólido avanzado cuyo tumor produzca altos niveles de la proteína HER2, o que sea positivo para HER2. Para recibir el medicamento, el paciente debe haber recibido al menos un tratamiento previo. T-DXd ya está aprobado para tratar a personas con varios tipos específicos de cáncer, incluidos el cáncer de mama y de estómago. Aproximadamente entre el uno y el siete por ciento de los casos de cáncer de páncreas son positivos para HER2.

HER2 es una proteína que desempeña un papel en el crecimiento y la división celular. En determinados tipos de cáncer, HER2 se encuentra sobreexpresada o amplificada, lo que provoca un crecimiento celular sin control. Aunque la sobreexpresión de HER2 es más común en el cáncer de mama y el cáncer gástrico, también se ha observado en un subconjunto de cánceres de páncreas, lo que podría afectar el pronóstico y la respuesta al tratamiento. 

El medicamento ha demostrado cierta eficacia en el tratamiento del cáncer de páncreas con expresión de HER2, especialmente en pacientes con tumores avanzados que ya han recibido tratamiento previo. Sin embargo, la tasa de respuesta específica para el cáncer de páncreas en el ensayo DESTINY-PanTumor02 fue relativamente baja en comparación con otros tipos de tumores. En el ensayo DESTINY-PanTumor02, ENHERTU mostró una tasa de respuesta objetiva (ORR) global del 37.1 por ciento en todos los tipos de tumores. Sin embargo, la tasa de respuesta objetiva específica para el cáncer de páncreas fue solo del cuatro por ciento. Aunque la tasa de respuesta para el cáncer de páncreas fue baja, las respuestas observadas en el ensayo tuvieron una duración promedio de 11.8 meses. 

También en 2024, Augtyro (repotrectinib) recibió la aprobación acelerada para pacientes con tumores sólidos con fusiones del gen NTRK, con enfermedad localmente avanzada o metastásica que progresó tras el tratamiento. Estas fusiones implican la unión de un gen NTRK con otro gen, lo que crea una proteína que fomenta el crecimiento tumoral. Los cambios en el gen NTRK están relacionados con muchos tipos de cáncer, incluidos el de cerebro, pulmón, páncreas y otros. Sin embargo, la prevalencia general en el cáncer de páncreas es baja, alrededor del 0.3 al 0.8 por ciento de los casos. Augtyro es un inhibidor de la tirosina quinasa, que bloquea las señales que provocan la multiplicación de las células tumorales. Bloquear estas señales ayuda a detener la diseminación del cáncer. 

Para cerrar el año, en diciembre de 2024, la FDA otorgó la aprobación acelerada a zenocutuzumab-zbco (Bizengri) para adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) avanzado, no resecable o metastásico, o cáncer de páncreas con fusión del gen neuregulina 1 (NRG1), que presentaron progresión de la enfermedad durante o después de la terapia sistémica previa. Esta es la primera aprobación de la FDA de una terapia sistémica para pacientes con cualquiera de estos tipos de cáncer que presentan una fusión del gen NRG1. Aproximadamente el tres por ciento de los pacientes con cáncer de páncreas presentan una fusión del gen NRG1. La eficacia se evaluó en el estudio eNRGy, un ensayo multicéntrico, abierto y con múltiples cohortes. El ensayo incluyó a 64 adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado o metastásico con fusión positiva del gen NRG1 y a 30 adultos con cáncer de páncreas avanzado o metastásico con fusión positiva del gen NRG1, que presentaron progresión de la enfermedad tras el tratamiento convencional. Para el cáncer de páncreas, la tasa de respuesta objetiva fue del 40 por ciento y la duración de la respuesta varió entre 3.7 y 16.6 meses.

Aunque no se está evaluando como un medicamento independiente del tipo de tumor, un medicamento llamado RMC-6236 (daraxonrasib) parece ser prometedor para atacar la proteína RAS(ON), una mutación común en tipos de cáncer como el de páncreas, pulmón y colorrectal. Una mejor comprensión de las mutaciones RAS es muy importante, ya que entre el 85 y el 90 por ciento de los pacientes con cáncer de páncreas presentan una mutación KRAS, que es simplemente un tipo de mutación RAS. “Aunque técnicamente no es un medicamento independiente del tipo de tumor en este momento, ya que se está estudiando en tipos específicos de cáncer, es prometedora la posibilidad de atacar el RAS mutado sin importar dónde se encuentre en el cuerpo, pero debemos esperar los datos”, explica Kinsey. Las mutaciones en los genes RAS se presentan en muchos tipos de cáncer.

Aunque ninguno de estos medicamentos representa una solución definitiva en el tratamiento del cáncer de páncreas y no se utilizan como tratamiento de primera línea, poder ofrecer más opciones a los pacientes siempre es “un paso adelante”, señala Kinsey. “Hay que evaluar los beneficios y los riesgos, y comprobar si realmente vale la pena el esfuerzo”, agrega. “La investigación continúa, y vamos a mejorar mucho en la personalización del tratamiento”.