Terapia dirigida a la proteína KRAS no quimiomodulable

Es posible que la mutación de KRAS, aparentemente no quimiomodulable (resistente a los fármacos) y que está presente en aproximadamente el 90 % de los casos de cáncer de páncreas, haya encontrado un rival a su altura en los nuevos enfoques y tratamientos dirigidos.

Esta proteína importante actúa como una especie de interruptor que regula el crecimiento celular. Cuando las células están sanas, el interruptor de KRAS se enciende y apaga.  Pero en las células cancerosas, queda atascado en una posición de “encendido”, lo que activa numerosas vías que permiten que las células crezcan, se dividan y se diseminen, un sello distintivo del cáncer. Los científicos descubrieron que KRAS se enciende y se apaga al unirse a una molécula llamada GTP (guanosín trifosfato). Cuando el proceso se desarrolla como debería, el GTP se convierte en GDP (guanosín difosfato), lo que detiene este crecimiento descontrolado. El problema es averiguar cómo apagar ese interruptor cuando las cosas van mal.

“El problema con KRAS es que es liso como una bola, sin ranuras ni cavidades donde se pueda adherir un medicamento”, explica el Dr. Shubham Pant, M.D., Profesor Asociado de Oncología Médica Gastrointestinal y Terapéutica del Cáncer en Investigación, y Director Asociado, Desarrollo de Medicamentos en Fase Temprana, Sheikh Ahmed Bin Zayed Al Nahyan Center for Pancreatic Cancer Research, en la University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston. “Además, KRAS está estrechamente ligado a GTP en su estado activado, lo que hace que actuar sobre él sea aún más difícil”.

Por lo tanto, los médicos científicos están buscando una solución. En la actualidad, están analizando la posibilidad de bloquear mutaciones muy específicas. Las mutaciones de KRAS, al parecer, pueden dividirse en diferentes grupos. La mutación KRAS G12C representa aproximadamente el 44 % de todas las mutaciones de KRAS y es particularmente prevalente en el cáncer pulmonar no microcítico; también se encuentra en aproximadamente el 1 % de los enfermos con cáncer de páncreas. Otros grupos incluyen KRAS G12D, KRAS G12V y KRAS G12R. “Estamos intentando actuar sobre estas mutaciones, ya que todas ellas son cánceres diferentes”, dice Pant. “Tal vez podamos actuar sobre ellas con fármacos selectivos”.

Cómo llegan los medicamentos a sus objetivos

Cómo hacer que esos medicamentos lleguen a sus objetivos es el foco de muchas investigaciones. Una manera puede ser utilizar el propio servicio de transmisión de comunicación de célula a célula del organismo, llamado exosoma. La función del exosoma es llevar proteínas y otra información genética a las células. En este momento, millones de exosomas recorren nuestro organismo llevando proteínas y otra información genética a células cercanas y distantes.

Los investigadores esperan darles a los exosomas una tarea más: resolver los problemas de administración de numerosos medicamentos, incluidos los problemas con KRAS mutante. “Piense en los exosomas como una especie de servicio de entrega Amazon del organismo”, explica Pant. Actúan como mensajeros que facilitan la comunicación entre células. En modelos murinos (de ratón), se utilizaron exosomas para administrar un tratamiento llamado pequeño ARN de interferencia (siRNA). Estos “iExosomas” pueden llevar ARN pequeño para dirigirse específicamente al KRAS mutante. Esto causó la inhibición de la enfermedad y un aumento de la supervivencia general en modelos murinos.

Nuevas estrategias

En MD Anderson, se está llevando a cabo un ensayo que estudia los exosomas derivados de células estromales mesenquimales con siRNA KRAS G12D (iExosomas) en pacientes con cáncer de páncreas metastásico KRAS G12D. Como ensayo en fase inicial, el objetivo es identificar la dosis máxima tolerada de siRNA cargado de exosomas contra la mutación KRAS G12D.

Otros ensayos en fase inicial están adoptando estrategias diferentes. Un ensayo multicéntrico está probando los medicamentos BI 1701963 y trametinib. BI 1701963 es un “inhibidor de SOS” que se une al gen SOS1 y así evita la reactivación de KRAS. Este medicamento se está administrando en seres humanos por primera vez. Trametinib es un medicamento aprobado (inhibidor de MEK) que se utiliza actualmente para tratar el melanoma. Las proteínas MEK1 y MEK2 se encuentran dentro de la célula cancerosa y son parte de una vía llamada MAPK, que KRAS dirige. Uno de los objetivos de este estudio es determinar la dosis más alta tolerable de BI 1701963 solo y en combinación con trametinib. Otro objetivo es comprobar si BI 1701963 en combinación con trametinib es capaz de reducir el tamaño de los tumores con mutaciones de KRAS.

Otro ensayo combina el inhibidor de MEK binimetinib e hidroxicloroquina para bloquear KRAS en pacientes con cáncer de páncreas avanzado. “Cuando se usan solos, los inhibidores de MEK o ERK no han demostrado tener un beneficio clínico para los pacientes con cáncer de páncreas y mutaciones de KRAS”, agrega Pant. “Pero en los experimentos de laboratorio, el bloqueo de la vía MEK-ERK conduce a una dependencia del cáncer de páncreas de la autofagia (la manera que tiene el organismo de deshacerse de las células dañadas para que nuevas células puedan ocupar su lugar) para sobrevivir, lo que hace que esto se convierta en un objetivo importante para el tratamiento del cáncer. La hidroxicloroquina es un inhibidor de la autofagia, y su combinación con inhibidores de MEK y ERK ha demostrado beneficios en experimentos preclínicos y es la base del ensayo actual”.

El futuro es brillante

A medida que se desarrollan enfoques más específicos, es posible que los médicos científicos puedan atacar las mutaciones de KRAS con fármacos más nuevos, ya sea solos o en combinación con inhibidores de KRAS directos y posteriores.

Pant se considera optimista y realista. “Con el cáncer de páncreas, a veces parece que estamos dando un paso hacia adelante solo para dar dos pasos hacia atrás”, dice él. “No fue hace tanto tiempo que los pacientes con cáncer de pulmón tenían opciones muy limitadas. Pero hoy el sistema de tratamiento ha cambiado drásticamente. Creo que lo mismo sucederá con el cáncer de páncreas. Soy muy optimista en cuanto al futuro con la llegada y el interés en todos estos nuevos fármacos que finalmente están tratando de dar con la clave para descifrar este código 'resistente a los medicamentos'”. Y agrega: “Hay mucho más interés por parte de los laboratorios académicos, las compañías farmacéuticas y un equipo persistente y dedicado de médicos y científicos que quieren vencer esta enfermedad. Esperamos inscribir a más de 200 pacientes con cáncer de páncreas en ensayos terapéuticos este año en el MD Anderson, lo que fortalece nuestro compromiso y determinación de lograr un verdadero avance en esta enfermedad”.