Un nuevo estudio se centra en la mutación específica de BRAF

La importante investigación realizada en las últimas dos décadas ha impulsado una revolución en la comprensión de la biología básica del cáncer.

A menudo, este conocimiento se traduce en un beneficio directo para los pacientes en la forma de medicina de precisión o personalizada: tratamientos basados en el perfil molecular del tumor de un individuo. Luego, el perfil molecular puede identificar cambios en el ADN y las proteínas que controlan cómo las células cancerosas crecen, se dividen y se diseminan. A medida que los investigadores aprenden más sobre estos cambios, siguen probando nuevos tratamientos para abordar estas alteraciones y quizás detener o ralentizar la diseminación del cáncer.

Más sobre la mutación V600E

En el cáncer de páncreas, los investigadores están estudiando varias alteraciones, entre ellas la mutación de BRAF. BRAF es un gen que se encuentra en el cromosoma 7 que codifica una proteína también llamada BRAF. Esta proteína juega un papel en el crecimiento celular: envía señales al interior de la célula, y promueve, entre otras funciones, la división celular. Cuando BRAF muta, las células reciben señales para seguir dividiéndose, sin instrucciones sobre cuándo detenerse. Los científicos han identificado muchos tipos diferentes de mutaciones de BRAF. Una de las más comunes es la mutación del gen BRAF V600E, que se puede encontrar en varios tipos de cáncer, incluidos el melanoma, el cáncer colorrectal y otros.

Las mutaciones de BRAF también se pueden encontrar en aproximadamente el 2.2 por ciento de los pacientes con cáncer de páncreas. En pacientes con esta alteración en el gen BRAF, las mutaciones V600E son las más comunes, según la organización de defensa del paciente Pancreatic Cancer Advocacy Network (PanCAN).

“KRAS es la mutación más frecuente en el cáncer de páncreas, pero también es una alteración difícil de alcanzar en términos de tratamientos dirigidos”, explica el oncólogo gastrointestinal Michael Pishvaian, M.D., Ph.D. Pishvaian está al frente de un estudio de cáncer de páncreas en el Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center que se concentra en V600E. “Pero BRAF es absolutamente susceptible de tratamiento dirigido. Y hay medicamentos que están aprobados [for BRAF mutations] que han mostrado beneficios muy prometedores para tratar otros tipos de cáncer”, explica.

Él enfatiza que aunque el dos por ciento de los pacientes con cáncer de páncreas con mutaciones V600E puede parecer un número pequeño, ese porcentaje en realidad está en el rango o es incluso ligeramente más alto que el número de pacientes con alteraciones moleculares de inestabilidad de microsatélites (conocidas como alta inestabilidad de microsatélites o reparación defectuosa de los errores de emparejamiento de ADN). Los pacientes con reparación defectuosa de los errores de emparejamiento de ADN ahora tienen acceso a pembrolizumab (Keytruda) cuando los tumores no se pueden extirpar quirúrgicamente.

“Lo que estamos haciendo es atacar estos objetivos”, dice Pishvaian, director de programas de investigación clínica y terapéutica de enfermedades gastrointestinales en el Kimmel Cancer Center en el área metropolitana de Washington, D.C. “En algunos casos, es posible que los médicos no estén al tanto del cáncer de páncreas con mutación de BRAF. Pero estos inhibidores realmente pueden tener un beneficio directo para los pacientes y sabemos que estos pacientes existen. Lo que necesitamos son los datos”.

Sobre el estudio

Este ensayo multicéntrico de fase II utiliza un enfoque de tratamiento combinado con binimetinib y encorafenib para pacientes con cáncer de páncreas con mutaciones BRAF V600E que no son hereditarias.

Binimetinib pertenece a una clase de medicamentos llamados inhibidores de la cinasa. Funciona bloqueando la acción de la proteína anormal que indica a las células cancerosas que se multipliquen. Es un inhibidor de la proteína cinasa activada por mitógenos (MEK), o más específicamente, un inhibidor de MAP2K. MEK es parte de la vía RAS, que está involucrada en la proliferación y supervivencia celular. Encorafenib es un inhibidor de BRAF de molécula pequeña que se dirige a enzimas clave en el sistema de comunicación de MAPK. Esta alteración de la vía MAPK ocurre en muchos cánceres diferentes, incluidos el melanoma y el cáncer colorrectal. 

En los Estados Unidos, la combinación de encorafenib y binimetinib está aprobada para el tratamiento del melanoma no resecable o metastásico con una mutación BRAF V600E o V600K detectada mediante una prueba aprobada por la FDA. Encorafenib también está aprobado para su uso en combinación con cetuximab para pacientes pretratados con cáncer colorrectal metastásico con una mutación BRAF V600E, detectada mediante una prueba aprobada por la FDA.

El objetivo principal del ensayo de cáncer de páncreas es determinar si esta combinación será eficaz en pacientes con cáncer de páncreas metastásico que portan la misma mutación BRAF V600E. Los investigadores también analizarán la mediana de supervivencia libre de progresión, la mediana de supervivencia general, la duración y el tiempo de respuesta, así como la seguridad y la tolerabilidad.

“Los pacientes con cáncer de páncreas necesitan mejores tratamientos”, dice Pishvaian. “Con la terapia dirigida, estamos administrando lo que suele ser una terapia menos tóxica a un subgrupo más específico de pacientes con cáncer de páncreas. Con lo cual esperaríamos encontrar una mayor probabilidad de obtener una respuesta beneficiosa a la terapia. Dirigir el tratamiento a V600E podría ser un paso en la dirección correcta para este subgrupo de pacientes”.