Un nuevo enfoque para superar la resistencia a los medicamentos

En su búsqueda por afectar la proteína KRAS, un objetivo difícil de atacar y que se encuentra en más del 90 por ciento de los casos de cáncer de páncreas, los investigadores concentran su atención en
MEK1 y MEK2, las proteínas relacionadas con la señalización de KRAS.

El desarrollo de inhibidores de MEK, como binimetinib y trametinib, fue una adición bienvenida al arsenal de tratamientos dirigidos. Estos medicamentos mostraron resultados prometedores en el tratamiento del melanoma con mutación de BRAF y el cáncer colorrectal con mutación de KRAS/BRAF.

Pero el cáncer tiende a encontrar alternativas para sobrevivir. Los científicos pronto se dieron cuenta de que bloquear un solo nodo en la vía RAS no era suficiente para muchos pacientes, ya que las células tumorales respondían reactivando la vía en otros lugares o activando una vía paralela. Para superar este obstáculo, los científicos de Verastem Oncology buscaron otras formas de controlar la red de señalización de RAS.

Desarrollaron avutometinib, una píldora que bloquea tanto RAF como MEK, así como defactinib, un inhibidor selectivo de FAK. Si se toman juntos, la combinación podría causar una inhibición máxima de la vía RAS, al tiempo que se previene la señalización paralela de la vía FAK. En otras palabras, los medicamentos atacan las proteínas que el cáncer necesita, al mismo tiempo que ayudan a superar la resistencia.

Los estudios iniciales mostraron resultados prometedores, y ahora los medicamentos están siendo evaluados junto con el régimen de quimioterapia convencional de gemcitabina y nab-paclitaxel.

El ensayo actual

El estudio de fase I/II RAMP 205 está evaluando la seguridad y eficacia de la combinación de medicamentos en pacientes con adenocarcinoma ductal de páncreas (ACDP) avanzado o metastásico que no han sido tratados previamente. Demostró una tolerabilidad favorable en los primeros pacientes, lo que llevó a una expansión del ensayo para permitir que se traten más pacientes.

Los desarrolladores del medicamento esperan que tales combinaciones personalizadas dirigidas a RAS puedan expandir la cantidad de opciones de tratamiento eficaces para subconjuntos de pacientes con cáncer de páncreas que hoy tienen opciones limitadas y que el conveniente régimen de dosificación oral pueda ayudar a esos pacientes a mantenerse en tratamiento por más tiempo.

Lo que los investigadores están buscando

La Dra. Despina Siolas, quien lidera el ensayo multiinstitucional de la cohorte de Weill Cornell Medicine (Nueva York), es optimista acerca de la combinación de tratamientos dirigidos tradicionales y novedosos. 

“Tenemos que modificar nuestro enfoque. Cuando se trata del cáncer de páncreas, no podemos seguir haciendo lo mismo. Necesitamos tratamientos nuevos y diferentes”, dice Siolas. “Este es un ensayo emocionante, con resultados iniciales prometedores, lo que ha llevado a la inscripción de más y más pacientes”.

Un beneficio adicional del ensayo es que podría ayudar a ampliar nuestra comprensión de cómo los medicamentos actúan en el cáncer de páncreas de cada paciente. Los investigadores estudiarán el ADN tumoral secretado en la sangre y otros marcadores moleculares en los pacientes que respondan y en aquellos que no respondan al tratamiento.

“Sabemos que el cáncer es una enfermedad personal y necesitamos adoptar enfoques dirigidos para cada paciente. Queremos saber quién podría beneficiarse más de estos tratamientos y por qué”, explica Siolas. “Ensayos de vanguardia como estos brindan grandes oportunidades para que los pacientes y las instituciones prueben nuevos tratamientos, y también para la sociedad en su conjunto, que se beneficia si las cosas van bien”, añade.

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