Sorprendentes resultados en ensayos clínicos sobre cáncer de páncreas y de recto

No es común que quienes estamos involucrados en la investigación del cáncer nos entusiasmemos demasiado con los primeros datos.

Hemos visto fallar a largo plazo demasiados ensayos que parecían prometedores. Pero siempre hay excepciones. La semana pasada los datos iniciales sobre dos tipos de cáncer muy difíciles de tratar —cáncer de páncreas y cáncer de recto— nos entusiasmaron mucho”. Aunque hay muchas preguntas por responder, más estudios con estos novedosos enfoques de tratamiento podrían mejorar significativamente la vida de enfermos con cáncer de páncreas, de recto y de otros tipos.

Prueba de principio para cáncer de páncreas

Un pequeño ensayo de prueba de principio realizado con dos pacientes con cáncer de páncreas, publicado en el New England Journal of Medicine mostró una reducción de más del 70% del tumor en uno de los pacientes cuyo cáncer ya se había diseminado a los pulmones. Un año después de recibir este tratamiento, la enfermedad se mantiene estable. Esto es excepcional, ya que el tratamiento para el cáncer de páncreas avanzado es muy limitado y la tasa de mortalidad para este estadio es extraordinariamente alta.

Los investigadores utilizaron una técnica de ingeniería genética llamada terapia con receptores de linfocitos T, o TCR, para atacar dos mutaciones muy específicas. Modifican los linfocitos T de un paciente para que busquen estas mutaciones; cuando las encuentran, los linfocitos T eliminan las células cancerosas. La primera mutación se llama KRAS G12D, y se encuentra en más del 36% de los enfermos con cáncer de páncreas. Pero los pacientes también debían tener un tipo específico de HLA, el antígeno leucocitario humano, que se encuentra en la superficie de la célula. El objetivo es estimular a los linfocitos T del sistema inmunitario para que reconozcan y destruyan una proteína mutada específica incrustada en las células cancerosas. Aclaramos: estas proteínas mutadas solo se encuentran en personas que portan la mutación KRAS G12D y ese tipo específico de HLA. No es adecuado para todos los enfermos con cáncer de páncreas (más del 90% de quienes tienen una mutación KRAS). Pero la tecnología está tan avanzada que los linfocitos T pueden modificarse para encontrar y eliminar otras mutaciones de KRAS y proteínas HLA en las células cancerosas.

Con la terapia de linfocitos T, los investigadores de Providence Cancer Institute de Oregón, bajo la dirección del Dr. Eric Tran, rediseñaron los linfocitos T de los dos pacientes para que pudieran detectar la proteína mutada. La paciente que respondió a esta terapia ya había recibido cirugía, quimioterapia y radiación. No necesitó más tratamiento y su respuesta ha sido duradera.

Son necesarios más estudios para descubrir por qué, por ejemplo, un paciente respondió tan drásticamente mientras que el otro murió. Para responder esta y otras preguntas, el equipo de Oregón ha iniciado otro ensayo de terapia TCR para pacientes con cáncer incurable que presentan estas mutaciones. Aunque estos datos iniciales son solo de dos pacientes con cáncer de páncreas, dan una esperanza muy necesaria e información sólida de que se puede hacer más para tratar el cáncer de páncreas avanzado en un futuro cercano.

Un asombroso ensayo para cáncer de recto

El tratamiento del cáncer de recto recibió un gran impulso la semana pasada en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica. La Dra. Andrea Cercek y sus colegas de Memorial Sloan Kettering Cancer Center presentaron un estudio con resultados extraordinarios nunca antes vistos por clínicos ni investigadores. El tratamiento convencional para cáncer de recto es quimioterapia, radiación y cirugía. La tasa de supervivencia sin enfermedad a los tres años es hasta el 77%, según datos recientes. Pero este enfoque de tratamiento es difícil y puede causar problemas sustanciales a largo plazo, como trastornos intestinales y sexuales, infertilidad y neuropatía.

En este ensayo se inscribieron 18 personas con cáncer de recto en estadio II y III con MSI alto o deficiencia en la reparación de los errores de emparejamiento. Eso significa que las células tumorales no pueden reparar el ADN dañado y son menos sensibles al tratamiento convencional de quimioterapia y radiación. Entre el 5 y el 10% de los enfermos con cáncer de recto tienen un cáncer que se caracteriza molecularmente como deficiente en enzimas reparadoras de errores de emparejamiento de ADN.

En el estudio, publicado en el New England Journal of Medicine, se inscribieron 18 pacientes con cáncer de recto con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento. Estos pacientes recibieron inmunoterapia en lugar de los tratamientos convencionales de quimioterapia, radiación y cirugía. En los 12 pacientes que completaron el tratamiento y el seguimiento, el cáncer desapareció por completo. Los tumores de los otros seis pacientes también desaparecieron, pero están recién iniciando el período de seguimiento.

La mayoría de los oncólogos estarían de acuerdo en que este tipo de resultado —la desaparición del tumor en todos los pacientes— no se ve nunca. Fue una propuesta audaz por parte de los investigadores del estudio pedirles a los participantes que renunciaran al tratamiento comprobado y en su lugar recibieran inmunoterapia con el inhibidor de muerte programada 1 (PD-1) dostarlimab seguido de tratamiento no quirúrgico. Los pacientes que no tuvieran una respuesta completa debían recibir posteriormente radioterapia y quimioterapia convencionales; sin embargo, el tumor desapareció en todos los pacientes que recibieron dostarlimab, y los efectos secundarios fueron menores. En una mediana de seguimiento de un año, ninguno de los pacientes necesitó otro tratamiento ni sufrió recidiva. Es demasiado pronto para saber si este novedoso enfoque es curativo y si el tratamiento puede aplicarse a diversos pacientes. Sin duda son necesarios más estudios.

Como médica que trata a pacientes con tumores gastrointestinales malignos y como científica que trabaja en investigaciones clínicas en estas áreas, estoy realmente asombrada por los avances que se están logrando tanto en términos de conocimientos a nivel molecular básico, como en la traducción de ese conocimiento a tratamientos prometedores.

La Dra. Allyson Ocean es oncóloga especializada en cáncer gastrointestinal en Weill Cornell Medical Center de Nueva York. Es presidenta del Consejo Consultivo Científico de Let's Win.