Retraso del crecimiento de un tipo de tumor neuroendocrino avanzado

Datos publicados recientemente que comparan dos tratamientos para un tipo específico de tumor neuroendocrino son motivo de optimismo para oncólogos gastrointestinales.

Aunque los ensayos clínicos de nuevos medicamentos o combinaciones de medicamentos a veces producen grandes mejorías para los pacientes, es raro que un ensayo tenga un éxito extraordinario. Pero eso es lo que muestran los resultados de un ensayo sobre la actividad de un radiofármaco llamado Lutathera (lutecio Lu 177-dotatato) en pacientes con diagnóstico reciente de tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (GEP-NET).

Los datos del ensayo de fase III NETTER-2, presentados en el Simposio de Cáncer Gastrointestinal de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica en enero de 2024, compararon Lutathera más octreotida (el agonista del receptor de somatostatina de acción prolongada) con dosis altas de octreotida sola en determinados pacientes con diagnóstico reciente de GEP-NET de grados 2 y 3.

Los pacientes que recibieron Lutathera más octreotida vivieron una mediana de 22.8 meses sin progresión del cáncer. Los pacientes que recibieron dosis altas de octreotida vivieron una mediana de 8.5 meses sin progresión del cáncer. Esto representa una reducción del 72 % del riesgo de progresión de la enfermedad o muerte con la combinación de primera línea de Lutathera. La tasa de respuesta global para pacientes tratados con la combinación del radiofármaco y octreotida fue del 65 %, frente al 7 % para aquellos que solo recibieron octreotida a dosis altas.

“Este estudio aporta información realmente importante y muestra un control duradero de este tipo de cáncer”, dice la oncóloga gastrointestinal Kelsey Klute, M.D., una de las investigadoras del ensayo NETTER-2. “Además, los pacientes lo toleran muy bien. Disponer de un posible tratamiento que no solo aumenta la supervivencia, sino que también brinda buena calidad de vida, es muy importante para nuestros pacientes”.

Los tumores neuroendocrinos

Los tumores neuroendocrinos (NET) son un tipo de cáncer relativamente raro que puede aparecer en distintas partes del cuerpo. Los NET se forman en las células neuroendocrinas, que producen hormonas. Algunos de estos tumores producen un exceso de hormonas que pueden causar síntomas como sofocos y diarrea. No todos los NET son iguales. Pueden ser de distinto tamaño y algunos tipos crecen más rápido que otros.

Los GEP-NET son tumores que pueden crecer en diferentes zonas del intestino, como el estómago, el intestino delgado, el recto, el colon, el apéndice o el páncreas. “En general, aunque no siempre, estos tipos de cáncer son de crecimiento lento”, explica Klute, oncóloga gastrointestinal de Nebraska Medicine y profesora asociada e investigadora de University of Nebraska Medical Center (Omaha). “Algunos pueden tener algunos síntomas, pero es raro que tengan ictericia, común en el adenocarcinoma ductal de páncreas. Pero muchos pacientes no tienen ningún síntoma y simplemente aparece algo en una tomografía abdominal realizada para detectar otro problema”.

Muchos GEP-NET tienen una proteína de superficie que se liga a la hormona somatostatina. La octreotida es un medicamento que imita a la somatostatina y engaña a los tumores para que detengan su crecimiento y la producción de hormonas. Este es el tratamiento convencional inicial para GEP-NET avanzados no operables pero de crecimiento relativamente lento, clasificados como de grado bajo o intermedio. 

Normalmente, el plan de tratamiento se adapta a las características de cada paciente, teniendo en cuenta factores como el nivel de hormonas en la sangre, la localización del tumor, otras enfermedades y la presencia de receptores de somatostatina en las células tumorales.

Los GEP-NET avanzados que crecen más rápido, llamados tumores de alto grado, son particularmente difíciles de tratar, ya que no existe un tratamiento convencional inicial. 

El tratamiento de los GEP-NET puede ser un gran desafío; varía desde una conducta expectante para tumores de crecimiento lento, enfermedad de bajo grado y otras variables, hasta cirugía, terapia radionuclídica de receptores peptídicos (PRRT) con un medicamento como Lutathera, terapia dirigida o radioterapia y quimioterapia, explica Klute.

Acerca del ensayo NETTER-2

A principios de 2018 la FDA aprobó el lutecio Lu 177-dotatato para el tratamiento de GEP-NET en adultos. Al igual que la octreotida, el medicamento imita a la somatostatina. Pero también introduce a escondidas algo en la célula: una molécula radioactiva que daña el ADN de las células tumorales y así ayuda a destruir los GEP-NET. 

La aprobación se basó en los resultados del ensayo NETTER-1, en el que no hubo participantes con tumor neuroendocrino gastrointestinal de alto grado. Además, todos los participantes en NETTER-1 habían recibido al menos un tratamiento previo.

En el ensayo NETTER-2 los investigadores probaron el lutecio Lu 177-dotatato como tratamiento inicial de GEP-NET avanzados de grados intermedio y alto. Fue el primer estudio en probar un radiofármaco como tratamiento inicial de un tumor sólido.

En el ensayo participaron más de 200 personas con GEP-NET avanzados. La mayoría de los tumores se originaron en el páncreas o el intestino delgado, y alrededor de un tercio eran del grado más alto (grado 3).

Todos los participantes fueron asignados aleatoriamente a recibir lutecio Lu 177-dotatato y octreotida cada ocho semanas o una dosis mayor de octreotida sola cada cuatro semanas, hasta que el cáncer empezara a empeorar. El seguimiento fue de tres años. 

Además de las mejoras importantes en la supervivencia sin progresión del cáncer entre los participantes tratados con la combinación, hubo una mejora igualmente impresionante en el porcentaje de participantes cuyos tumores se redujeron o respondieron al tratamiento: 43 % frente a 9 %.

Los efectos secundarios inmediatos más comunes de ambos tratamientos fueron náuseas, diarrea y dolor abdominal, y ambos grupos de participantes informaron una calidad de vida similar durante el tratamiento. En el ensayo NETTER-2, no obstante, después del tratamiento con lutecio Lu 177-dotatato, un paciente presentó un cáncer sanguíneo llamado síndrome mielodisplásico. 

Cuando Lutathera fue aprobado en 2018, no se conocía la mejor manera de dar tratamiento de primera línea y para tumores bien diferenciados, dice Klute. “Debe quedar claro que NETTER-1 estudió pacientes con tumores de intestino medio y no incluyó tumores de páncreas ni de grado 3”, agrega.

El nuevo ensayo incluyó tumores pancreáticos y tumores de mayor grado, y los datos fueron “convincentes”. Sin embargo, aún es demasiado pronto para afirmar que los radiofármacos deben administrarse inmediatamente como tratamiento de primera línea para todos estos pacientes, señala Klute. “No sabemos si utilizar Lutathera más temprano mejora la supervivencia. Para enfermos con muchos síntomas del cáncer, Lutathera podría ser una opción mejor, ya que tiene más probabilidad que octreotide de reducir el tamaño de los tumores”, afirma.

“También tenemos que averiguar si hay una mejor secuencia de administración. ¿Usamos esta combinación precozmente, o la reservamos para más adelante, sobre todo en pacientes sin síntomas de cáncer?”

A pesar de que quedan todavía dudas, Klute tiene esperanza. “Por lo general, los pacientes con este tipo de cáncer (GEP-NET) oyen: ‘Bueno, al menos no es ese otro tipo de cáncer de páncreas’”, dice Klute. “Pero sigue siendo cáncer, y todos los diagnósticos de cáncer son difíciles para los pacientes. Y cada paciente es diferente en cuanto a la agresividad del cáncer. Para nadie es fácil. La buena noticia es que estamos avanzando y que ensayos clínicos como este generan más investigaciones y más información sobre cómo avanzar”.