Un informe destaca el potencial de la terapia TCR

Imagine este escenario: una mujer con cáncer de páncreas avanzado que buscaba nuevos tratamientos posibles descubrió un enfoque novedoso llamado terapia génica TCR dirigida a la mutación KRAS G12D.

La paciente se había sometido a todos los tratamientos convencionales, incluida la cirugía, la radiación y varias rondas de quimioterapia. Pero las lesiones pulmonares malignas continuaron creciendo. Y aunque la continuación de la quimioterapia era una opción posible, quería algo más. Investigó un poco y encontró un informe publicado que describía a un paciente con cáncer colorrectal metastásico que fue tratado con éxito con este tipo de terapia celular adoptiva, una clase de inmunoterapia.

La paciente se puso en contacto con el investigador Eric Tran, Ph.D., que ahora trabaja en el Earle A. Chiles Research Institute (Portland, Oregón), una división del Providence Cancer Institute of Oregon. Se otorgaron todas las aprobaciones correspondientes y la paciente recibió el tratamiento. En la actualidad, tiene una reducción del 72 por ciento en el tamaño de sus tumores.

Aunque el tratamiento es novedoso, es importante leer más allá de los titulares, explica una de las principales expertas en inmunoterapia contra el cáncer del mundo, Elizabeth Jaffee, M.D., subdirectora del Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center en Johns Hopkins (Baltimore, Maryland), codirectora del Skip Viragh Center for Pancreatic Cancer y directora asociada del Bloomberg–Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy.

“Siempre queremos dar esperanza a la gente, y hay esperanza real porque hay muchos ensayos clínicos sobre el cáncer de páncreas en curso que posiblemente podrán ayudar a muchas personas”, dice Jaffee. “Está muy claro que necesitamos tratamientos mucho mejores para la enfermedad avanzada. Pero este informe de caso es un trabajo muy temprano, el estudio fue muy pequeño y hay muchas preguntas sin responder sobre los mecanismos detrás de esta respuesta. Con suerte, esas preguntas se responderán con más investigación, y entonces podremos evaluar qué puede contribuir a la inmunoterapia contra el cáncer de páncreas”.

Además, agrega Jaffee, este tratamiento no es adecuado para muchos pacientes porque depende de un genotipo HLA (antígeno leucocitario humano) específico”. La otra advertencia es que el informe menciona a otro paciente que se sometió al tratamiento y murió. La razón aún no está clara. Así como tampoco está claro por qué funcionó tan bien en la otra paciente, aunque Jaffee sospecha que puede estar relacionado con el hecho de que el cáncer se había diseminado a los pulmones, no al hígado. “Aunque no sabemos por qué, las inmunoterapias no parecen funcionar bien en las metástasis hepáticas”, dice Jaffee. “Desafortunadamente, la mayoría de los pacientes tienen metástasis en el hígado, como el paciente que no respondió a esta terapia”.

¿Qué es la terapia TCR?

La terapia TCR es un tipo de inmunoterapia celular. Con la inmunoterapia, las células inmunitarias conocidas como linfocitos T tienen ciertas proteínas (receptores) que pueden reconocer y unirse a antígenos que en su mayoría son extraños, como las bacterias. Esto ocurre cuando esos antígenos invasores son presentados por otras células del sistema inmunitario llamadas células presentadoras de antígenos (APC). Al unirse, el linfocito T se activa para destruir las células que albergan este antígeno.

Aunque todas las células cancerosas tienen antígenos, los linfocitos T solo se activan para destruir las células cancerosas cuando su receptor reconoce específicamente la combinación del antígeno y la molécula presentadora en la superficie de la célula presentadora de antígeno. Los linfocitos T deben coincidir con las moléculas presentadoras de las células presentadoras de antígenos: esto forma la base para la “coincidencia” necesaria. “La inmunoterapia realmente no es un enfoque único para todos”, dice Jaffee, quien también es presidenta del Panel de Cáncer del presidente Joe Biden. “Se personaliza según las necesidades precisas de cada paciente”.

Un tipo de inmunoterapia contra el cáncer es la terapia de linfocitos T con receptor de antígeno quimérico (CAR), que está aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para tratar ciertos tipos de cáncer de la sangre, como leucemia y linfoma. Pero no funciona bien en tumores sólidos.

Esa es solo una de las razones por las que los científicos están investigando otro enfoque llamado terapia del receptor de linfocitos T (TCR). Al igual que la terapia con linfocitos T-CAR, la terapia TCR requiere modificar los linfocitos T en un laboratorio. Sin embargo, a diferencia de la terapia con linfocitos T-CAR, no se basa en receptores artificiales que solo pueden dirigirse a elementos en la superficie de las células. Más bien, aprovecha los mecanismos naturales de los linfocitos T.

Algunas investigaciones muestran que la terapia TCR es singular porque reconoce muchos tipos de cáncer que tienen sobreexpresión de un antígeno específico dentro de la célula, si se le presenta un antígeno leucocitario humano (HLA) específico, que se puede encontrar en la superficie de las células tumorales igual que una célula presentadora de antígeno.

En este estudio, Tran modificó genéticamente los linfocitos T de la paciente para que pudieran detectar una proteína mutante escondida dentro de sus células tumorales, sin tocar las células sanas. Este proceso es muy complejo. El ensayo clínico diseñado para la paciente que aparece en el estudio se basó en los hallazgos del artículo del New England Journal of Medicine de 2016 que Tran escribió mientras trabajaba en los Institutos Nacionales de Salud. En ese estudio, Tran encontró linfocitos T infiltrantes de tumores que se dirigían a una mutación de cáncer común en un paciente con cáncer colorrectal metastásico. Estos linfocitos T reactivos a la mutación se expandieron en el laboratorio y luego se infundieron más de 100 mil millones de linfocitos T en la paciente, lo que condujo a la regresión de su enfermedad metastásica.

Se logró una respuesta parcial objetiva general del 62 % en la regresión de las lesiones pulmonares metastásicas al mes de seguimiento y una respuesta parcial general del 72 % en la regresión tumoral a los seis meses. Además, las células modificadas constituyeron el 2.4 % de todas los linfocitos T circulantes seis meses después del tratamiento.

Debido a que el tumor de la paciente con cáncer de páncreas tenía la misma mutación que la paciente descrita en el estudio de 2016, así como la compatibilidad HLA correcta, el equipo de Tran pudo usar para ella la terapia de linfocitos T reactivos a la mutación.

No está claro por qué el experimento no funcionó en el otro paciente.

Ensayo clínico más grande en marcha

Con base en este trabajo, se está realizando un ensayo clínico más amplio que incluirá a 24 pacientes. El ensayo se denomina Foco en TCR-T: estudio de fase I/Ib de linfocitos T genéticamente modificados que expresan el receptor de linfocitos T transferidos de forma adoptiva (TCR-T).

Entre los criterios para participar están cáncer epitelial metastásico o locorregional avanzado considerado incurable. Estos incluyen ciertos casos de cáncer de mama, tubo digestivo (colon, estómago, vesícula biliar, conductos biliares, páncreas e hígado), pulmón, próstata y vejiga. Los pacientes con melanoma o cáncer de la sangre, tejido blando o tejido neurológico no son elegibles.

Para calificar, los participantes deben cumplir varios criterios de elegibilidad, incluidas mutaciones específicas de KRAS y tipos de antígenos leucocitarios humanos. Puede obtener más información en el sitio web de Providence.

“Creo que uno de los mensajes reales aquí es que estamos progresando”, dice Jaffee. “Las tecnologías que tenemos disponibles para el perfilado molecular están influyendo el tratamiento en algunos casos, y también se está mejorando los tratamientos. La investigación en curso marcará la diferencia para los pacientes. Es cuestión de cuándo sucederá, no de si sucederá. Pienso que todos nosotros en este campo realmente lo creemos”.