Nuevo estudio intenta reducir el riesgo de recurrencia para determinados pacientes

Abramson Cancer Center

Los inhibidores de PARP están de moda.

Recién el año pasado un estudio mostró que un régimen de tratamiento de un año con un inhibidor de PARP llamado olaparib redujo el riesgo de recurrencia de cáncer de mama (y progresión a cáncer de mama secundario) en personas con cáncer de alto riesgo en fase inicial con mutación del gen BRCA. El ensayo, llamado OlympiA, demostró que quienes recibieron olaparib tuvieron una reducción del 42% en el riesgo de recurrencia del cáncer de mama en comparación con quienes recibieron placebo. Casi el 86% de los participantes que recibieron olaparib por un año después del tratamiento no tuvieron reincidencia, recaída ni diseminación del cáncer de mama tres años después, en comparación con el 77.1% de quienes recibieron placebo.

Ahora los investigadores quieren confirmar si ese tipo de resultados se puede repetir en enfermos con cáncer de páncreas en fase inicial que son portadores de las mutaciones BRCA o PALB2, explica la oncóloga médica Kim A. Reiss, M.D., investigadora principal de un ensayo multicéntrico llamado APOLLO, de diseño similar al ensayo OlympiA.

“Se ha demostrado que los inhibidores de PARP son eficaces contra varios tipos de cáncer con mutación de BRCA en el marco de las enfermedades incurables, incluido el cáncer de páncreas”, dice Reiss, profesora asistente de medicina en el Abramson Cancer Center de University of Pennsylvania. “Ahora queremos ver si esta clase de medicamento puede aumentar la probabilidad de curación en pacientes con mutaciones de BRCA o PALB2 y con cáncer en fase inicial”.

Algunos de esos datos provienen del ensayo POLO. Este estudio de fase III comparó olaparib con placebo en pacientes con mutaciones BRCA germinal y cáncer de páncreas metastásico sensible al platino, explica Reiss. POLO demostró que los pacientes con olaparib como tratamiento de mantenimiento tuvieron una supervivencia sin progresión considerablemente más prolongada que los que recibieron placebo. En un segundo estudio de fase II con un solo grupo, Reiss y sus colegas demostraron que el tratamiento con rucaparib (otro inhibidor de PARP) de mantenimiento fue eficaz para personas con mutaciones de BRCA germinal, así como en pacientes con mutaciones de PALB2 y somáticas. En este segundo estudio la supervivencia sin progresión a los seis meses fue del 59.5%. La tasa de respuesta general del 41.7 por ciento fue para pacientes con mutaciones germinales y somáticas de BRCA1/2 y aquellos con variantes de PALB2. El inhibidor de PARP controló la enfermedad en dos tercios de los pacientes.

El ensayo APOLLO se fundamenta en estos dos estudios sobre cáncer de páncreas y en los datos sobre inhibidores de PARP en otros tipos de tumores. Los datos de OlympiA estimularon aún más entusiasmo. “Queremos averiguar: ¿podemos hacer para el cáncer de páncreas lo que OlympiA hizo para el cáncer de mama?”

Cómo funcionan los inhibidores de PARP

Los inhibidores de PARP han sido aprobados para determinados pacientes para el tratamiento del cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer peritoneal y cáncer de próstata. Los medicamentos orales se llaman tratamientos dirigidos, y están diseñados para explotar una debilidad específica en las células cancerosas sin afectar a la mayoría de las células sanas. La enzima BRCA corrige roturas de ADN bicatenario dentro de las células, y PARP repara roturas de ADN monocatenario, explica Reiss. En el contexto de un inhibidor de PARP, las roturas de ADN monocatenario no se reparan y degeneran aún más en roturas de ADN bicatenario. En los tumores que han perdido la enzima BRCA, como suele ocurrir si hay una mutación germinal de BRCA, estas roturas de ADN bicatenario no se pueden reparar y la célula cancerosa muere. Los inhibidores de PARP son tóxicos selectivamente para las células tumorales porque en seres humanos con mutación de BRCA las células sanas portan una segunda copia funcional del gen y, por lo tanto, pueden producir la proteína BRCA adecuada.

Acerca del ensayo APOLLO

El ensayo APOLLO es un estudio aleatorizado de olaparib o placebo en pacientes con cáncer de páncreas extirpado quirúrgicamente que tienen una mutación de BRCA1, BRCA2 o PALB2 y han completado todas las demás terapias convencionales, como quimioterapia o radiación. Por cada dos pacientes que reciben olaparib, uno recibirá placebo; el tratamiento dura un año. El enfoque convencional para esta población de pacientes es solo el monitoreo. El objetivo del estudio es determinar si agregar olaparib reduce o retrasa la recurrencia del cáncer de páncreas.

Cuando el cáncer de páncreas se detecta en fase inicial y es posible extirparlo quirúrgicamente, la tasa de supervivencia a cinco años es del 39%, según American Society of Clinical Oncology. “Debido a que el cáncer de páncreas es difícil de diagnosticar, y en la mayoría de los casos se diagnostica en estadios más avanzados, muy pocas personas tienen la oportunidad de operarse”, explica Reiss. “Pero aun entre los operados la tasa de recurrencia es demasiado alta, y obviamente debemos mejorar eso”.

El ensayo multicéntrico, dirigido por la cooperativa ECOG-ACRIN Cancer Research Group, incluirá a 152 pacientes. Su objetivo es comparar el enfoque tradicional de observación después de completar el tratamiento, con un régimen de un año de olaparib oral dos veces al día. La cohorte de pacientes se dividirá en dos grupos. El Grupo 1 recibirá olaparib (102 pacientes) y el Grupo 2 recibirá placebo (50 pacientes). El estudio es de doble ciego, lo que significa que ni el paciente ni el médico tratante sabrán en qué grupo se encuentra el paciente.

Se espera que el ensayo durará cuatro a cinco años, dice Reiss, ya que esta es una población de pacientes no es muy grande. Y aunque la cantidad de pacientes con cáncer de páncreas que se considera que pueden operarse al momento del diagnóstico es pequeña, vale la pena señalar que encontrar pacientes que cumplan con los requisitos para la cirugía y que porten una mutación del mecanismo de reparación del ADN como BRCA o PALB2 va a ser “más difícil”, agrega Reiss, ya que solo alrededor del 5 al 8% de los enfermos con cáncer de páncreas tienen estas mutaciones.

Sin embargo, ella y sus colegas están preparados para el desafío. “Incluso con los mejores tratamientos, las personas que se someten a cirugía tienen un alto riesgo de recurrencia”, explica. “Aunque es pequeña esta cohorte particular de pacientes que cumplen con los requisitos para operarse y que tienen una mutación de deficiencia de reparación, la terapia con inhibidores de PARP puede ser un beneficio significativo para ellos. Esperamos que esto aumente la probabilidad de que tengan una longevidad normal. Eso es emocionante”.

El ensayo está diseñado para permitir que se inscriban tantas personas como sea posible, ya que los requisitos de inclusión son un poco menos estrictos que en los ensayos tradicionales. “Solo necesitamos 152 pacientes, y tengo la esperanza de que los conseguiremos”, dice Reiss. “Hemos tratado de hacerlo lo más fácil posible para los participantes”. Y si el estudio muestra eficacia, probablemente “no habrá necesidad de un estudio más grande”, agrega. “Si el estudio tiene resultados positivos, esperamos que se convierta en una guía y cambie el tratamiento convencional para esta población de pacientes”.

También enfatiza la necesidad de que todos los pacientes con cáncer de páncreas se realicen pruebas genéticas. “Cada día aprendemos más sobre la importancia de las pruebas genéticas para los pacientes”, dice. “Y eso se traduce en trabajo constante para diseñar tratamientos más eficaces para atacar las mutaciones. Así es como vamos a marcar la diferencia en el tratamiento de esta enfermedad”.