¿Qué impulsa la diseminación del cáncer de páncreas?

Las células cancerosas siguen sus propias reglas.

Aunque los diferentes tipos de cáncer no son idénticos, sus células tienen un objetivo común: crecer y dividirse, implacablemente. Algunas de esas células en algún momento harán metástasis, y dejarán su punto de origen en el páncreas, por ejemplo, y se extenderán a otro órgano como el hígado. 

La metástasis, o diseminación del cáncer, es muy compleja. Los investigadores aún deben aprender sobre los mecanismos complicados que impulsan esta diseminación. En un estudio publicado en septiembre de 2023 en la revista Cell Reports, científicos de la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota, podrían haber avanzado un paso más, ya que identificaron una proteína de señalización celular llamada DOCK8, que impulsa el crecimiento de las células de cáncer de páncreas. La esperanza es que esta proteína de comunicación pueda, con el tiempo, convertirse en un posible blanco terapéutico.

En su laboratorio en la Clínica Mayo, Gina Razidlo, Ph.D., autora principal del estudio, utiliza estrategias de biología celular y bioquímicas para investigar el mecanismo de invasión y migración de las células tumorales. “Necesitamos comprender a fondo lo que está sucediendo en términos de migración y metástasis, y aún quedan muchas preguntas sin respuesta”, dice ella. Razidlo dirige el Cell Biology of Metastasis Laboratory (Laboratorio de Biología Celular de la Metástasis) en la Clínica Mayo. “La mayoría de las muertes por cáncer se asocian a la metástasis, pero no existe ningún medicamento en uso que inhiba este proceso. Queremos cambiar esta realidad, pero primero debemos comprender mejor todo el proceso”.

Preguntas sin respuesta

De hecho, hay muchas preguntas sin respuesta sobre qué hace que el proceso metastásico sea tan poderoso. Por ejemplo, los científicos aún tienen que aprender a identificar con precisión cuándo y dónde ocurre la metástasis, y tener un mejor control sobre los cambios moleculares específicos que permiten la diseminación de las células cancerosas, explica Razidlo.

“Otra área de investigación es aprender más sobre el papel del microambiente y cómo este apoya el crecimiento metastásico”, señala. “El cáncer de páncreas es una enfermedad muy difícil de tratar y, obviamente, la detección temprana es fundamental. Pero, hoy en día, todavía se diagnostica a la mayoría de las personas cuando la enfermedad está en estadios más avanzados, lo que hace que sea aún más difícil de tratar. Así que, si podemos encontrar algunas pistas sobre la biología básica de la metástasis, podríamos encontrar un posible objetivo. Y eso sería un cambio revolucionario para los pacientes”.

DOCK8 como la proteína de comunicación celular en la metástasis

El cáncer de páncreas prospera en un entorno hostil y sin nutrientes. Sus células crecen en un microambiente encapsulado en una red densa y similar a una malla, formada por proteínas segregadas y otras células no cancerosas llamadas estroma. El flujo sanguíneo está restringido, y debido a esa restricción, las células cancerosas tienen un acceso limitado a los nutrientes. Pero el cáncer de páncreas sigue creciendo y diseminándose a un ritmo alarmante.

Al igual que otras células cancerosas, las células de cáncer de páncreas reorganizan su metabolismo para satisfacer sus necesidades energéticas. Una forma en que la célula cancerosa logra esta tarea es tomando control de las vías metabólicas. El objetivo de la célula cancerosa es un pequeño orgánulo rodeado por una membrana llamado lisosoma. Estos orgánulos contienen enzimas digestivas que participan en varios procesos celulares. Descomponen las partes celulares en exceso o deterioradas y pueden servir para neutralizar señales y analizar el entorno nutricional.

“De alguna manera, la célula cancerosa del páncreas toma control de los lisosomas, que normalmente funcionan como si fueran el estómago de la célula”, explica Razidlo. “Las enzimas digestivas del lisosoma descomponen las proteínas, los lípidos y los nutrientes que alimentan a las células para que crezcan. Ha habido mucha investigación que muestra que la actividad amplificada de los lisosomas es un indicador clave de varias formas de cáncer”.

Razidlo y su equipo, incluido el autor principal Omar Gutierrez-Ruiz, Ph.D., examinaron los lisosomas en células de cáncer de páncreas impulsadas por mutaciones en el oncogén KRAS, que está presente en más del 90 % de los casos de cáncer de páncreas. El primer paso fue comparar los lisosomas de las células de cáncer de páncreas que expresan KRAS mutado con los lisosomas de las células con KRAS sano. Entre las 52 proteínas que encontraron que habían cambiado en la superficie de los lisosomas en las células de cáncer de páncreas, había una proteína que llamó su atención. Esa proteína se llama proteína dedicada a la citocinesis 8 (o reguladora de la citocinesis 8) y se conoce más como DOCK8.

“DOCK8 está más estudiada en nuestras células inmunitarias”, dice Razidlo. “Una función que tiene es ayudar a las células inmunitarias a combatir las infecciones al despejar el camino para que la célula inmunitaria llegue a su objetivo”. Pero también se detectó DOCK8 en los lisosomas de las células de cáncer de páncreas. Después de examinar más de cerca las células de cáncer de páncreas, los investigadores observaron que DOCK8 utiliza los lisosomas para descomponer el entorno extracelular alrededor de la célula cancerosa, lo que ayuda a que se disemine. “Estudiamos imágenes y videos de las células de cáncer de páncreas de nuestro centro de comunicación celular”, agrega. “Nos sorprendió bastante observar cómo se parecía a la función de DOCK8 en la respuesta inmunitaria”.

Para confirmar que DOCK8 participaba en la progresión del tumor, el equipo utilizó la tecnología CRISPR para eliminar las células de cáncer de páncreas en modelos preclínicos. Sus hallazgos muestran que los lisosomas con déficit de DOCK8 se movían lentamente, lo que dio lugar a un crecimiento tumoral más lento y a una disminución de la metástasis. En los modelos clínicos, los investigadores confirmaron que DOCK8 estaba presente en aproximadamente el 20 % de los pacientes con cáncer de páncreas cuyas células fueron estudiadas.

El próximo paso

En la actualidad, no existe un medicamento para inhibir DOCK8, pero todas las estrategias clínicas y nuestra comprensión de enfermedades como el cáncer de páncreas provienen de la ciencia del descubrimiento. “Todos los medicamentos o terapias que tenemos ahora comenzaron primero en el laboratorio”, dice Razidlo. “DOCK8 puede ser una respuesta o puede que no lo sea. Pero necesitamos investigarlo más”.

Razidlo se ha dedicado a la investigación del cáncer de páncreas durante aproximadamente 16 años. Se siente motivada por los recientes avances en el tratamiento de la enfermedad. “Cuando comencé, nunca pensamos que KRAS podría ser un objetivo. Se consideraba que era resistente a los fármacos”, señala. “Pero ahora tenemos inhibidores de KRAS. Va a ser un camino largo, pero tengo esperanza de que vamos a poder hacer lo mismo y dirigirnos a la metástasis”.