Más pistas sobre el ADN tumoral circulante

El cáncer de páncreas es una enfermedad difícil. Por suerte, los investigadores están estudiando formas novedosas de diagnosticarla antes.

También están estudiando formas de determinar rápidamente el grado de respuesta de los pacientes a un determinado tratamiento para poder modificarlo, si fuera necesario, y quieren encontrar la mejor manera de elegir un tratamiento concreto basado en un perfil molecular específico para el tumor de ese paciente.

Es un reto arduo, pero los diminutos fragmentos de ADN, denominados ADN tumoral circulante, se muestran prometedores como herramienta para detectar alteraciones genéticas y lo que esas alteraciones genéticas significan en términos de pronóstico y de lo bien que un tumor responde al tratamiento. “Uno de los aspectos complicados en el cáncer de páncreas es que es difícil conseguir una buena biopsia”, explica la oncóloga Gehan Botrus, M.B., Ch.B., Ph.D., que dirigió un estudio sobre la viabilidad de utilizar el ADN tumoral circulante como herramienta de pronóstico en el cáncer de páncreas avanzado. El resumen en el que se analizó 104 pacientes se presentó en el Simposio de Cáncer GI de la ASCO de 2021. También recibió el Premio al Mérito de la Reunión Anual de la ASCO de 2021.

El problema de la biopsia de páncreas convencional es que con demasiada frecuencia el “tumor no está bien representado”. La ubicación del órgano en la parte posterior del abdomen, así como el hecho de que está rodeado de otros órganos, a veces dificulta obtener una buena muestra, explica Botrus, que era becaria de hematología y oncología en la Mayo Clinic en Phoenix, Arizona, cuando dirigió el estudio.

“También [a traditional biopsy]puede ser muy duro para los pacientes, ya que es un procedimiento invasivo, y eso siempre conlleva riesgos, como infecciones, hemorragias y perforación de otros órganos vitales”. En comparación, la recolección de ADN tumoral circulante es relativamente poco invasiva, ya que solo requiere una extracción de sangre. Una vez extraído el ADN tumoral circulante de la sangre, puede analizarse en busca de información genética importante.

Un enfoque de medicina de precisión

El ADN tumoral circulante es el ADN que se encuentra en el torrente sanguíneo. Su origen son las células cancerosas y los tumores, que desprenden células muertas. Estas células muertas se descomponen y sus componentes, como el ADN, pueden encontrarse en la sangre. El ADN extracelular circulante comprende todo el ADN del torrente sanguíneo. Esto significa que incluye el ADN germinal (el ADN que heredamos), así como el ADN tumoral.

Los investigadores están estudiando cómo puede utilizarse el ADN tumoral circulante para ayudar a personalizar el tratamiento del cáncer de páncreas. “Monitorear la respuesta al tratamiento, ayudar a orientarnos mejor en cuestiones de resistencia, guiar las estrategias de tratamiento para superar la resistencia e identificar los impulsores moleculares que influyen en el tratamiento son formas en las que puede ayudarnos a dar mejor tratamiento a enfermos con cáncer de páncreas”, dice Botrus, que recibió una beca para asumir el papel de profesora adjunta para el desarrollo de medicamentos y para diseñar ensayos clínicos de fase I con TGen y HonorHealth en Phoenix. Ella estudiará la aparición temprana de los cánceres gastrointestinales, con un enfoque especial en pacientes que no son de raza blanca.

Información sobre el resumen

El estudio retrospectivo incluyó a 104 pacientes con cáncer de páncreas avanzado. El ADN tumoral circulante se obtuvo en el momento del diagnóstico. La edad media de los participantes era de 70.5 años. Casi el 40 por ciento tenía enfermedad localmente avanzada y un poco más del 60 por ciento enfermedad metastásica. Los investigadores encontraron alteraciones somáticas (alteraciones del ADN que se producen después de la concepción) en más del 80 por ciento de los pacientes. No se encontraron alteraciones genéticas en algo más del 15 por ciento de los pacientes. La ausencia de alteraciones genéticas se relacionó con la enfermedad localmente avanzada con más frecuencia que con la enfermedad metastásica. Más del 60 por ciento de los participantes tenía más de dos alteraciones genéticas identificadas. El tratamiento de primera línea para los participantes incluía FOLFIRINOX (casi el 30 por ciento) o gemcitabina más nab-paclitaxel (casi el 60 por ciento).

En una comparación directa, los pacientes con cualquier alteración genómica detectable tuvieron un promedio de supervivencia sin progresión del cáncer peor, de 6.2 meses, en comparación con los pacientes sin variantes detectables, que tuvieron una supervivencia sin progresión de la enfermedad de 15.3 meses. Los pacientes con más de dos alteraciones genómicas detectables tuvieron una peor mediana de supervivencia sin progresión del cáncer de 5.6 meses frente a 11 meses y una peor mediana de supervivencia global de 11.5 meses frente a 24.2 meses.

No es de extrañar que KRAS, uno de los mayores impulsores de los tumores en el páncreas y de otros tumores sólidos, se encontrara en más del 60 por ciento de los pacientes y se relacionara con desenlaces desfavorables. La presencia de los genes TP53 (detectado en el 60 por ciento de los pacientes) y CCND2 (detectado en el 14 por ciento de los pacientes) también se relacionó con desenlaces clínicos desfavorables.

En la cohorte de estudio más amplia de pacientes con cáncer de páncreas avanzado y metastásico, publicada en la revista The Oncologist en febrero de 2021, el equipo de investigación estudió 357 muestras recogidas de 282 pacientes, incluidos los 104 pacientes presentados en el resumen de la ASCO. Los investigadores encontraron alteraciones relevantes desde el punto de vista terapéutico en 170 (48 por ciento) del total de 357 muestras. Estas alteraciones incluían KRAS G12C, que es un único tipo de mutación KRAS que representa alrededor del 44 por ciento de todas las mutaciones KRAS. Otras alteraciones fueron las mutaciones de EGFR, ATM, BRCA, PIK3CA y BRAF, para las que se pueden utilizar tratamientos dirigidos con nuevos medicamentos.

Posibles implicaciones para la atención del paciente

Este estudio no solo fue el que tuvo la muestra de mayor tamaño, sino que también utilizó el mayor panel de genes para investigación hasta la fecha para el cáncer de páncreas, dice Botrus. “Un hallazgo importante del estudio que necesita más investigación, pero que, de todos modos, entusiasma al equipo, está relacionado con KRAS y TP53”. Los investigadores descubrieron que en 23 pacientes, que se sometieron a pruebas en serie con cada ciclo de quimioterapia, quienes presentaron depuración de TP53 o KRAS en cualquier momento tuvieron mayor supervivencia sin progresión del cáncer y supervivencia global, en especial aquellos con depuración de TP53”.

“Podría ser un excelente indicador de pronóstico”, dice Botrus.

Actualmente, los médicos miden el marcador tumoral CA 19-9 para ver qué tan bien está funcionando el tratamiento sistémico, pero es algo limitado. “Existen muchas limitaciones para la evaluación del nivel sérico de CA 19-9 en el cáncer de páncreas, incluida la baja sensibilidad, los resultados falsos negativos y el aumento de los falsos positivos en presencia de ictericia obstructiva”, señala.

Aunque todos los hallazgos de este trabajo deben confirmarse en estudios más amplios, Botrus tiene la esperanza de que las nuevas investigaciones sobre el ADN de las células tumorales circulantes mejoren la vida de los pacientes con cáncer de páncreas.

“Me apasiona el cáncer de páncreas”, dice. “Hemos avanzado muy lentamente en términos de mortalidad; la supervivencia actual es del 10 por ciento a cinco años —demasiado baja—. El problema es que la tasa de mortalidad es prácticamente igual a la tasa de incidencia. Eso es inaceptable”.

“Toda la investigación que se está llevando a cabo para comprender mejor la genética y las células tumorales circulantes marcará la diferencia. Tenemos muchas esperanzas de que la diferencia se produzca más temprano que tarde. Los pacientes necesitan tratamientos más precisos”.