Lustgarten y la AACR nombran a los ganadores de los premios al desarrollo profesional

Edwin Manuel, Ph.D., admite que en la escuela primaria pensaba que la clase de ciencias era una lata.

Hubiera preferido jugar con su patineta, a videojuegos o salir con sus amigos. Pingping Hou, Ph.D., pensaba que la clase de ciencias en la escuela primaria era divertida. Después de todo, en ese momento no involucraba mucho más que memorización. Y memorizar, dice, era fácil.

Gracias a algunos maestros, mentores y a su curiosidad innata, a final tanto Manuel como Hou llegaron a la misma conclusión: la ciencia no es una lata, ni tampoco es muy fácil. En realidad, la ciencia es el camino para responder algunas preguntas fundamentales, incluidas las relacionadas con el proceso de las enfermedades.

En la actualidad, Manuel y Hou dirigen sus propios laboratorios de investigación de cáncer y están tratando de encontrar respuestas a esas preguntas para desarrollar mejores tratamientos para el cáncer de páncreas. Por su compromiso con la investigación científica fueron los ganadores del año 2022 del Premio al desarrollo profesional para la investigación del cáncer de páncreas de Lustgarten Foundation y la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer (AACR). Los premios hacen honor a la jueza de la Corte Suprema Ruth Bader Ginsburg y a John Robert Lewis, que fue congresista muchos años y es un ícono de los derechos civiles; ambos murieron de cáncer de páncreas.

Los doctores Hou y Manuel recibieron cada uno subvenciones de $300,000 por tres años para financiar investigaciones que profundizan los conocimientos sobre el cáncer de páncreas. Lustgarten Foundation se ha comprometido a aportar hasta $1.8 millones al programa en los próximos dos años. Los premios son administrados por la AACR.

En la actualidad, Hou se desempeña como investigadora en el Programa de investigaciones clínicas y terapias de precisión (Clinical Investigations and Precision Therapeutics Research Program) en Rutgers Cancer Institute (New Brunswick, New Jersey) y como profesora asistente del Departamento de Microbiología, Bioquímica y Genética Molecular en Rutgers New Jersey Medical School. La subvención para desarrollo profesional financiará su estudio sobre células inmunitarias llamadas macrófagos inmunodepresores oncógenos (TMA), que causan resistencia a una terapia dirigida a KRAS, un impulsor fundamental del cáncer de páncreas. El proyecto se llama “Resistencia a la terapia anti-KRAS y microentorno inmunitario del tumor pancreático” (Therapy Resistance and Pancreatic Tumor Immune Microenvironment).

Manuel es profesor asistente del Departamento de Inmunoterapia Oncológica de Beckman Research Institute of City of Hope, Duarte, California, una organización para la investigación y el tratamiento del cáncer. El Dr. Manuel y su equipo desarrollan nuevas terapias para suprimir la absorción de nutrientes por parte de las células cancerosas, un importante proceso que impulsa la progresión del cáncer y la resistencia en tumores pancreáticos. El título de su proyecto es “Bloqueo de la macropinocitosis como novedosa vía para el tratamiento del cáncer de páncreas” (Targeting Macropinocytosis as a Novel Avenue for Pancreatic Cancer Therapy).

Tratamiento para la resistencia de inhibidores de KRAS

Al igual que muchas proteínas impulsoras del cáncer, KRAS es un enemigo temible. Cuando KRAS es una proteína saludable, promueve el crecimiento, la división y la supervivencia de las células que mantienen el funcionamiento del cuerpo. Pero cuando muta, se convierte en una de las más comunes causas de crecimiento de células cancerosas. Más del 90% de los casos de cáncer de páncreas tienen mutaciones de KRAS.

La clave para mantener a KRAS bajo control es un interruptor que la activa y desactiva. En condiciones normales, este interruptor activa y desactuva a KRAS en los momentos apropiados, lo que apoya el funcionamiento saludable de las células. Sin embargo, algunas mutaciones prolongan el estado activo de la proteína, lo que impulsa el crecimiento descontrolado que caracteriza al cáncer.

Por años se consideró que KRAS era resistente a los fármacos. Su forma redondeada y lisa, con pocos surcos o grietas, dejaba poco margen para que un medicamento dirigido pudiese acoplarse. En la actualidad, sin embargo, los científicos están estudiando cómo mutaciones específicas del gen KRAS provocan cambios impulsores del cáncer en la proteína correspondiente. Uno de estos cambios, conocido como G12C, fue la primera mutación para la cual la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó un medicamento. Y en la actualidad se están realizando investigaciones significativas con inhibidores de KRAS que actúan sobre G12C y sobre una mutación más frecuente llamada G12D. Los primeros ensayos son prometedores.

Pero independientemente de qué actúa sobre los tumores, estos al final se vuelven resistentes a los medicamentos. Y eso es lo que Hou espera cambiar con su investigación. “Un tumor recurrente y un medicamento que ya no funciona es un problema muy común, y será un problema fundamental para la inhibición de KRAS en el futuro cercano”, afirma. “Y este es un problema específico fundamental que necesita una respuesta”.

Penetración del estroma y terapias con bacterias

¿Por qué los tumores pancreáticos son tan resistentes al tratamiento? Una razón es el estroma, una densa barrera de tejido aparentemente impenetrable que rodea las células tumorales. El estroma es difícil de penetrar; es aún más resistente que tejidos similares que rodean otros tipos de tumores cancerosos. Por eso los medicamentos no logran llegar al tumor pancreático, y las células cancerosas siguien creciendo sin control. El tejido del estroma también contiene sustancias que ayudan al tumor a sobrevivir y crecer.

Es su laboratorio de City of Hope, Manuel y sus colegas están investigando la viabilidad de usar bacterias que degradan el estroma de los tumores pancréaticos para que los medicamentos puedan entrar y hacer su trabajo. El equipo ha realizado estudios preclínicos que muestran que este enfoque mejora significativamente el suministro de medicamentos y la eficacia de varias terapias antineoplásicas.

Es interesante que la mejor bacteria para esto es una cepa modificada de Salmonella Typhimurium, que ha demostrado ser segura desde el punto de vista clínico y tiene preferencia por tumores sólidos. Además de dirigirla al estroma, el equipo ha diseñado la bacteria para que lleve una fracción de ADN que actúa sobre una molécula específica que oculta del sistema inmunitario las células cancerosas. En modelos agresivos de cáncer de páncreas, la combinación de degradación del estroma con la bacteria modificada reduce el tamaño del tumor.

“Las terapias actuales, especialmente para el cáncer de páncreas, actúan tanto sobre el tejido sano como sobre el maligno, lo que las hace sumamente tóxicas y en última instancia ineficaces”, explica Manuel. “Las bacterias que hemos diseñado pueden eliminar específicamente componentes clave dentro del tumor que contribuyen a la resistencia, supervivencia y crecimiento”.

Manuel dice que además es un golpe doble porque las sustancias que destruyen el cáncer son mucho más seguras y actúan solo dentro del tejido tumoral y en ningún otro lugar. “Los tratamientos dirigidos han sido eficaces en otros tipos de cáncer, pero no tanto para el cáncer de páncreas”, agrega Manuel. “Tenemos que buscar maneras de cambiar eso. El cáncer de páncreas es una enfermedad terrible y los pacientes necesitan mejores tratamientos”.

Una mirada al futuro

Tanto Hou como Manuel dicen que se sienten honrados por haber ganado las subvenciones, ya que esto habla de la naturaleza de su trabajo, pero también porque las subvenciones dan reconocimiento a la necesidad de mayor diversidad. El premio que lleva el nombre de la jueza Ginsburg apoya el avance profesional de una investigadora de cáncer de páncreas al inicio de su carrera; el premio que lleva el nombre del congresista Lewis apoya el avance profesional de un joven investigador de cáncer de páncreas que proviene de un grupo minoritario con poca representación.

Hou cree que las mujeres están haciendo grandes avances en las ciencias, y alienta a quienes quieran seguir una carrera científica. “Creo que la gente se olvida de que la ciencia puede ser más que un desafío. También puede ser divertida”, afirma. “La ciencia es para todos, especialmente si te gusta resolver problemas y explorar cómo funcionan las cosas”.

Otra buena razón para estudiar ciencias: no te pueden reemplazar con un robot. “Los científicos usarán inteligencia artificial como ayuda en algunas áreas, pero un robot nunca reemplazará a un científico”, afirma Hou. “Se necesita imaginación, y los seres humanos son los que tienen imaginación, no la computadora”.

Manuel está de acuerdo, y cree que parte de su responsabilidad es ser un excelente profesor y mentor para los científicos del futuro. “Fui afortunado porque tuve excelentes profesores y mentores que me ayudaron a llegar adonde estoy hoy”, dice Manuel, quien es ahora parte de un grupo que da charlas sobre ciencia a alumnos de la escuela primaria. “Yo era uno de esos chicos que no podían entender las ciencias, pero eso cambió porque tuve excelentes profesores, y se me abrió un mundo de posibilidades”, explica Manuel. Todos, sin importar el sexo, la raza o el origen étnico “deberían tener la misma oportunidad”, dice.