Los subtipos de tumores pueden brindar pistas sobre el pronóstico y el tratamiento

Todos los investigadores del cáncer de páncreas comparten un objetivo común: quieren lograr que uno de los tipos de cáncer más letales sea más tratable.

En los laboratorios de Andrew Aguirre, M.D., Ph.D. y David Ting, M.D., se están desentrañando los misterios del cáncer de páncreas con la observación de los llamados subtipos transcripcionales de la enfermedad, básicamente la manera en que las identidades moleculares del cáncer de páncreas difieren de un paciente a otro. La principal esperanza es encontrar formas de orientar con mayor precisión el mejor tratamiento para cada paciente individual.

“El cáncer de páncreas es tan agresivo que si no se eligen los medicamentos correctos en el tratamiento de primera línea se pierde una oportunidad porque los pacientes pueden acumular toxicidad sin tener un beneficio real”, dice Aguirre, profesor adjunto de medicina en la Facultad de Medicina de Harvard, oncólogo del Dana-Farber Cancer Institute (Boston) y miembro asociado del Broad Institute de Harvard y MIT.

“Es muy importante definir marcadores y subtipos al principio. Necesitamos comprender mejor la biología del cáncer de páncreas e identificar las terapias dirigidas molecularmente adecuadas para que la medicina de precisión beneficie a más pacientes”, dice Ting, profesor adjunto de medicina de la Facultad de Medicina de Harvard y director clínico asociado de innovación del Massachusetts General Hospital (MGH) Cancer Center (Boston).

Dos subtipos principales de cáncer de páncreas

El cáncer de páncreas generalmente se clasifica por su tamaño, ubicación y si se ha diseminado a otros órganos. Pero las tecnologías recientes han permitido a muchos grupos de investigación profundizar en los fundamentos biológicos de un tumor y realizar análisis genómicos y transcripcionales muy detallados. En pocas palabras, el proceso de hacer una copia de nuestro ADN se llama transcripción. Es una función vital en la producción de proteínas. Nuestro ADN, que tiene la forma de la conocida doble hélice, se transcribe o copia en ARN, que luego codifica proteínas.

Gracias a la evolución constante de la tecnología, los científicos ahora pueden tener una visión general de todo el proceso. “En lugar de analizar una parte de ARN que se expresa, hemos podido observar muchos ARN en el cáncer de páncreas”, explica Aguirre. De esos estudios han surgido dos “huellas geneticas” importantes que destacan dos biologías diferentes del cáncer de páncreas.

Estas “huellas genéticas” encontradas por el subtipo molecular basado en ARN son el subtipo escamoso/basal/cuasimesenquimatoso y un subtipo progenitor clásico/pancreático, más simplemente conocidos como subtipos basal y clásico de cáncer de páncreas. La identificación de estos subtipos refleja años de estudios convergentes de varios grupos en todo el mundo para definir subtipos clínicamente significativos de esta enfermedad.

Los subtipos de ARN no son necesariamente binarios

Estos llamados subtipos pueden tener una relevancia considerable en términos del pronóstico de un paciente, además de proporcionar pistas importantes sobre qué tratamientos actuales o tratamientos de investigación pueden ser más beneficiosos para los pacientes.

“Al observar un tipo clásico bajo el microscopio, puede verse bien diferenciado y más como tejido glandular”, explica Aguirre. Por otro lado, el tipo basal es menos glandular y puede ser de carácter más escamoso. Aquellos con un subtipo clásico de cáncer de páncreas pueden tener un mejor pronóstico general en comparación con un tipo basal, que se considera mucho más agresivo, agrega.

Algunos grupos de investigación han intentado reducir estos subtipos a unos pocos genes para poder realizar un ensayo estándar que, en teoría, podría proporcionar información a los médicos más rápidamente. Un gen que se está estudiando, por ejemplo, es GATA6. GATA6 es una enzima de transcripción, y en un ensayo dirigido por la Dra. Jennifer Knox (del Princess Margaret Cancer Centre, Toronto) y sus colegas en Canadá, se observó que los tumores de tipo basal, que eran bajos en GATA6, eran particularmente resistentes a mFOLFIRINOX, un tratamiento convencional. Otros biomarcadores en estudio incluyen queratina 17 y p63.

“En mi laboratorio, hemos tomado estas observaciones de estudios de secuenciación del genoma y estamos tratando de comprender qué es lo singular de estos subtipos para identificar vulnerabilidades moleculares que puedan conducir a nuevos tratamientos”, dice Aguirre.

Una cosa que los médicos científicos como Aguirre y Ting están aprendiendo es que existe una “interconversión” entre los subtipos. Básicamente, un tumor de páncreas puede tener células que expresen distintivos clásicos y de tipo basal. “Hemos visto esto en muestras metastásicas y primarias”, dice Aguirre.Además, bajo cierta presión selectiva como la quimioterapia, por ejemplo, un tumor puede ser clásico y luego volverse basal, agrega.

“Existe una necesidad concreta de comprender cómo evoluciona un tumor con el tiempo”, dice Ting. “Necesitamos saber qué cambios moleculares se producen en diferentes estados, como cuando un tumor metastatiza o después de haber administrado ciertos tratamientos”.

En su laboratorio en MGH, Ting utiliza tecnologías de secuenciación de ARN y de hibridación in situ de ARN para comprender mejor el panorama transcripcional muy complejo del cáncer de páncreas. “En ocasiones, en la medicina clínica tenemos una tendencia a pensar de forma binaria”, dice. “En realidad, es probable que exista una complejidad mucho mayor. En lugar de tumores clásicos o de tipo basal, cada tumor se encuentra en algún lugar de un espectro con estos dos fenotipos en cada extremo de la escala. ¿Es clásico o basal? “En biología, estamos aprendiendo que en realidad no es lo uno ni lo otro”.

Para confundir aún más las cosas, las células basales y clásicas pueden coexistir al mismo tiempo en un tumor de cáncer de páncreas. O un tumor puede cambiar después del tratamiento. Este cambio, por ejemplo, es una de las formas en las que la célula cancerosa “intenta evitar morir”, dice Ting. “Son dinámicos y capaces de adaptarse, y eso influye en gran parte en el enfoque de la investigación en la que estamos trabajando. ¿Cómo se puede evitar que los tumores sean tan adaptables y que el cáncer de páncreas sea tan resistente al tratamiento?”

Cómo pueden beneficiarse los pacientes

En el contexto clínico, ¿puede ser útil este conocimiento en evolución sobre los subtipos?Ting cree que la respuesta a esa pregunta es un rotundo “sí”. Está desarrollando un ensayo que podría identificar los subtipos de un tumor de páncreas rápidamente y luego ajustar los regímenes de medicamentos de los tratamientos convencionales y de investigación por adelantado. Aunque la investigación de la tecnología es muy compleja, el proceso en sí sería similar al de un patólogo que mira un portaobjetos bajo un microscopio. “Han estado logrando avances similares en el cáncer de mama durante tres décadas y creo que este es nuestro momento de hacer lo mismo para el cáncer de páncreas”, dice Ting.

Tanto Ting como Aguirre están de acuerdo en que el cáncer de páncreas realmente necesita ese momento decisivo. Ambos estuvieron expuestos a la enfermedad al principio de sus carreras. “Como médico y científico, aprendo mucho de mis pacientes”, dice Aguirre. “Los pacientes definitivamente están en el centro de mi investigación. Las expectativas son muy altas para hacer algo impactante con esta enfermedad. Le digo a la gente de mi laboratorio todo el tiempo que lo que están haciendo es importante, aunque puede ser un desafío. Si todos tomamos medidas colectivamente, podemos tener un efecto significativo en la vida de los pacientes con cáncer de páncreas”.

Ting era un estudiante de medicina de tercer año cuando se topó por primera vez con el cáncer de páncreas en un paciente. Fue ese paciente quien puso a Ting en el camino de la investigación y el tratamiento del cáncer de páncreas. “Me pongo muy impaciente en nombre de nuestros pacientes”, dice Ting. “Desde el punto de vista estadístico, el cáncer de páncreas sigue siendo uno de los peores tipos de cáncer que se puede padecer. Cuando comencé a hacer esto hace 10 años, solo había un puñado de personas trabajando en el cáncer de páncreas. Ahora somos muchos más”.

“Si bien la ciencia en sí es fascinante, ahora tenemos la oportunidad de cambiar el tratamiento convencional. Juntos podemos cambiar la narrativa de los pacientes con cáncer de páncreas. Se lo debemos a los pacientes”.