Investigación de más opciones de segunda línea para tratar el cáncer de páncreas

Durante la última década, las investigaciones han demostrado que la quimioterapia combinada brinda una mayor supervivencia a los pacientes con cáncer de páncreas avanzado.

El 25 de octubre de 2021, ERYTECH Pharma anunció que el ensayo clínico TRYbeCA-1 no alcanzó el criterio de valoración principal de supervivencia general. Se están analizando en profundidad los datos del ensayo.

La elección de este régimen de primera línea, que se basa en numerosos factores clínicos, también juega un papel importante en el tratamiento continuo de los pacientes. Desafortunadamente, una vez que la enfermedad progresa en pacientes con tratamiento combinado de primera línea, las opciones terapéuticas convencionales de segunda línea son más limitadas.

Pero en un gran estudio de fase III llamado TRYbeCA-1 se espera agregar un nuevo medicamento a las opciones de segunda línea. TRYbeCA-1 es un ensayo controlado y aleatorizado que evalúa un medicamento llamado eriaspasa como candidato en el tratamiento de segunda línea para el cáncer de páncreas metastásico. La inscripción para este ensayo está completa. Un total de 510 pacientes participaron en el ensayo, ligeramente por encima del objetivo de inscripción de 482 pacientes. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos ya otorgó la designación de vía rápida a eriaspasa como tratamiento de segunda línea para pacientes con cáncer de páncreas metastásico. Eriaspasa también recibió la designación de medicamento sin interés comercial para el tratamiento del cáncer de páncreas tanto en los Estados Unidos como en Europa.

Un novedoso método de administración

Eriaspasa es elaborado por ERYTECH Pharma, una compañía biofarmacéutica en etapa clínica que desarrolla nuevas terapias encapsulando medicamentos en los glóbulos rojos. El medicamento en investigación (eriaspasa) está compuesto por dos ingredientes principales. El primero es la enzima asparaginasa, que destruye los nutrientes esenciales en el torrente sanguíneo de los que dependen la mayoría de las células cancerosas para crecer. Como resultado, las células cancerosas “mueren de hambre”. El segundo ingrediente son glóbulos rojos de un donante, que se eligen de acuerdo con el tipo de sangre del participante.

Más del 90% de los tumores pancreáticos contienen mutaciones de KRAS, que juegan un papel importante en el metabolismo de las células tumorales y su demanda de aminoácidos, explica la oncóloga gastrointestinal, Dra. Allyson Ocean, de Weill Cornell Medicine/NewYork-Presbyterian Hospital, Nueva York.

El metabolismo del cáncer es muy complejo; en pocas palabras: los tumores necesitan aminoácidos para crecer y mantener su suministro de energía, dice la Dra. Ocean, quien también es profesora asociada de medicina clínica en Weill Medical College de Cornell Univeristy.

Los aminoácidos son trabajadores que hacen de todo, como desarrollar los músculos, ayudar en las reacciones químicas, transportar nutrientes y otras funciones importantes. La asparagina es un aminoácido que participa en la biosíntesis de las proteínas. Las células cancerosas necesitan alimentarse, y uno de los aminoácidos que desean es la asparagina. Las células normales sintetizan su propia asparagina. Pero las células cancerosas no pueden producir suficiente asparagina y, en cambio, dependen de la asparagina circulante. Pero la L-asparaginasa elimina la asparagina circulante. Sin este nutriente clave, las células cancerosas mueren.

“Resulta que, debido a niveles bajos de la enzima que produce asparagina, las células del cáncer pancreático producen menos asparagina nueva. La inhibición de este aminoácido con L-asparaginasa puede hacer más vulnerables las células tumorales”, dice Ocean, quien ha puesto a pacientes en este estudio. Ella trabaja en estrecha colaboración con el Dr. Manuel Hidalgo Medina, Ph.D., jefe de la División de Hematología y Oncología Médica de Weill Cornell Medicine/NewYork-Presbyterian Hospital, e investigador principal del estudio en EE.UU.

Cuando se administró L-asparaginasa a pacientes en estudios anteriores, era demasiado tóxica y causaba muchos efectos secundarios, como reacciones alérgicas, náuseas, vómitos y pancreatitis, señala Ocean. Pero cuando la L-asparaginasa se encapsula en glóbulos rojos, esos efectos tóxicos ya no son evidentes y la enzima se puede administrar de forma más segura y terapéutica, agrega.

Resultados prometedores

Los resultados completos de un ensayo de fase IIb para evaluar la eriaspasa en el cáncer de páncreas metastásico se publicaron en línea en el European Journal of Cancer en enero de 2020.

El ensayo de fase IIb evaluó la eriaspasa (L-asparaginasa encapsulada en los glóbulos rojos) como tratamiento de segunda línea en combinación con quimioterapia en 141 pacientes con cáncer de páncreas metastásico. En este ensayo con una aleatorización de 2 a 1, se agregó eriaspasa a la quimioterapia con gemcitabina o mFOLFOX y se comparó con quimioterapia sola.

La eriaspasa en combinación con quimioterapia prolongó considerablemente tanto la supervivencia general como la supervivencia sin progresión del cáncer en todos los pacientes, con una reducción del 40% del riesgo de muerte y una reducción del 44% del riesgo de progresión de la enfermedad en promedio. No se informó toxicidad inesperada, y la eriaspasa no aumentó sustancialmente las reacciones adversas de la quimioterapia.

En la fase III del estudio TRYbeCA-1, se inscribieron pacientes con cáncer en más de 120 centros en Europa y Estados Unidos. En el ensayo, los pacientes elegibles fueron aleatorizados en una relación de 1 a 1 para recibir eriaspasa en combinación con quimioterapia convencional (gemcitabina/nab-paclitaxel o irinotecán) o quimioterapia sola. El criterio de valoración principal de TRYbeCA1 es la supervivencia general.

A comienzos de este año, la fase III de TRYbeCA-1 obtuvo permiso para continuar sin modificaciones, luego de un análisis de superioridad provisional planificado realizado por un Comité de Monitoreo de Datos Independiente (IDMC). El análisis provisional se activó cuando se habían producido dos tercios de la cantidad total de eventos y permitió detener el ensayo antes de tiempo si el criterio de valoración principal alcanzaba significancia estadística, ajustando el umbral estadístico para la revisión provisional. Al igual que con las tres revisiones anteriores del IDMC, no se han identificado problemas de toxicidad, y los datos de eficacia primarios y secundarios siguen enmascarados para Erytech. El análisis final está previsto para el cuarto trimestre de 2021.

“Alojar una enzima en un glóbulo rojo que luego puede penetrar las células tumorales para destruir el cáncer es algo muy novedoso e intrigante”, explica Ocean. “Este tratamiento ya se ha mostrado prometedor cuando se usó para tratar otros tipos de tumores como las leucemias, por lo que es fabuloso poder introducir y probar esta tecnología en tumores sólidos como el cáncer de páncreas.”