La investigación de la caquexia gana impulso

El síndrome del deterioro progresivo conocido como caquexia proviene de dos palabras griegas antiguas: kakos que significa “malo” y hexis que significa “disposición” o “estado”.

Y, de hecho, la caquexia puede ser devastadora, no solo para los pacientes, sino también para sus cuidadores. La caquexia afecta hasta al 80 por ciento de las personas con cáncer avanzado y su tríada de síntomas (pérdida extrema de peso, pérdida de músculo y aversión a la comida) hace que la vida cotidiana sea una lucha constante y al mismo tiempo aumenta el riesgo de infecciones e insuficiencia orgánica. Aunque la caquexia puede presentarse en los últimos estadios de muchos tipos de cáncer, así como en enfermedades como la enfermedad cardíaca o renal, el SIDA y trastornos autoinmunitarios como el lupus, entre otros, los pacientes con cáncer de páncreas son los que parecen verse más afectados por los estragos de este síndrome. Algunas investigaciones demuestran que los pacientes con cáncer de páncreas tienen la prevalencia más alta y, con frecuencia, padecen los síntomas más graves del síndrome.

“La realidad es que durante muchos años no se le prestó atención a la caquexia y los investigadores se concentraron en la enfermedad primaria, ya fuera cáncer u otra enfermedad”, dice la investigadora de caquexia Teresa Zimmers, Ph.D., profesora H.H. Gregg de Investigación del Cáncer en Indiana University School of Medicine, Indianápolis, Indiana. Uno de los grandes problemas por los que no se le prestó la atención necesaria a la caquexia fue que los oncólogos y biólogos del cáncer no la reconocían como un problema real. “La prioridad siempre fue destruir el tumor, y el hecho de que las personas tengan un deterioro progresivo en los estadios finales de una enfermedad como el cáncer era simplemente una realidad; se creía que no se podía hacer demasiado al respecto”, dice Zimmers. La Dra. Zimmers dirige el IU Simon Comprehensive Cancer Center Cachexia Working Group (Grupo de trabajo de la caquexia) y codirige el equipo Cancer in Bone and Muscle Research Team (Equipo de investigación de cáncer óseo y muscular) de Indiana Center for Musculoskeletal Health.

Y añade: “Pero ahora sabemos que la realidad es otra. Hay muchos indicios de que la caquexia es una enfermedad específica con mecanismos moleculares y celulares específicos que podemos tratar. El tratamiento de la caquexia en modelos de ratón mejora la capacidad funcional, la calidad de vida y la reacción al tratamiento, lo que sugiere que obtendremos los mismos resultados con los pacientes”.

Reconocimiento gradual

La caquexia es extraordinariamente compleja. Por suerte, los investigadores se están concentrando en su biología básica. En pocas palabras, la caquexia es la reacción del organismo al tumor, provocada por un fallo de las células del sistema inmunitario. Estas células comienzan a segregar mayores niveles de citocinas, que son proteínas de comunicación celular. Estas citocinas luego le comunican al cerebro que es hora de acelerar el metabolismo y suprimir la actividad y el apetito. Esto provoca una gran sobrecarga celular, lo que causa inflamación. Luego, el organismo comienza a atacar los tejidos, incluidos el corazón, el músculo esquelético y el tejido graso. “No se trata simplemente de la pérdida de apetito: el cuerpo está bajo un ataque activo”, dice Zimmers. “Las personas pierden grasa y músculo más rápidamente de lo que lo harían si simplemente dejaran de comer. Además, si se alimenta a una persona que no ha estado comiendo, aumentará de peso. Si tiene caquexia, eso no sucede. No se revierte consumiendo calorías. El cambio en el metabolismo es demasiado profundo”.

Los avances en los conocimientos y tratamiento del cáncer son producto de la unión de los descubrimientos científicos y, por supuesto, los ensayos clínicos. Durante muchos años, la caquexia no despertó demasiado interés en ninguno de los dos campos. Según la Dra. Zimmers, los estudios de caquexia constituyen solo el 0,12 por ciento de todos los estudios de investigación publicados sobre cáncer y solo una pequeña fracción de los ensayos de intervención. El sitio web de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) ClinicalTrials.gov realiza un seguimiento de los estudios clínicos en los EE. UU. y en otros 218 países. De los 64.287 ensayos clínicos de intervención registrados allí sobre cáncer, solo 181 se concentran en la caquexia por cáncer, y 130 comenzaron en los últimos 10 años. “Si consideramos dónde estábamos hace solo 10 años, ha habido un crecimiento exponencial en el interés y el reconocimiento por parte de los expertos de que la caquexia es un gran problema”, agrega ella. “Y es un problema que requiere una solución”.

Búsqueda de más pistas

Una de las áreas de interés es actuar sobre los genes específicos involucrados en los complejos circuitos del apetito. Uno de esos mediadores se llama GDF-15. GDF son las siglas en inglés de “growth differentiation factor” (factor de diferenciación de crecimiento). GDF-15 es una proteína circulante que participa en la homeostasis de energía y la regulación del peso corporal. Los niveles circulantes de la proteína parecen tener una correlación con la caquexia y la reducción de la supervivencia de los pacientes de cáncer. El bloqueo del GDF-15 ha reducido los efectos de la caquexia en estudios preclínicos. En dichos estudios preclínicos, administrar a los ratones un anticuerpo que actúa sobre el receptor GDF-15 da como resultado que los ratones recuperen peso.

La investigación demuestra que ciertos factores segregados por un tumor de páncreas le indican al cerebro que promueva anorexia, mientras que otras señales se dirigen a las células grasas y musculares e impulsan su degradación. El cáncer de páncreas tiene la mayor incidencia de caquexia incluso en sus estadios iniciales. Los pacientes pierden en promedio el 14 por ciento de su peso corporal. Mantener el peso no solo es importante para la calidad de vida, sino también para los desenlaces clínicos. Los pacientes que pierden más del 10 por ciento de su peso corporal tienen peores desenlaces en comparación con aquellos que pierden menos peso. Los investigadores están analizando los diversos mecanismos de comunicación entre el tumor, el cerebro, la grasa y el músculo y están tratando de determinar las vías de pérdida de masa muscular. Ya han identificado una anomalía en el reclutamiento de las células madre musculares y los mecanismos de reparación muscular, que es impulsado por una vía inflamatoria.

La Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (American Society of Clinical Oncology, ASCO) publicó recientemente nuevas pautas para el manejo de la caquexia e incluyó recomendaciones para el asesoramiento nutricional, pero sin tratamientos farmacológicos específicos. En la actualidad no existen medicamentos aprobados por la FDA para la caquexia causada por el cáncer.

“Las pautas se basan en los datos publicados respecto a lo que funciona; desafortunadamente, en este momento los datos sobre lo que funciona para ayudar con los numerosos problemas ocasionados por la caquexia todavía son bastante escasos”, señala Zimmers. “Pero las pautas le dan al médico un punto de partida para abordar el problema”.

Desarrollar tratamientos, demostrar que son eficaces y obtener la aprobación para su uso requiere la capacidad de diagnosticar y monitorear la caquexia con marcadores biológicos, igual que la glucosa sanguínea se usa para diagnosticar y controlar la diabetes. Zimmers y sus colegas están desarrollando un estudio llamado MARCO, que representa en inglés MARkers of Cachexia in Oncology (o sea, MARcadores de la Caquexia en Oncología), que es un proyecto del Comité directivo de trastornos metabólicos del FNIH Biomarkers Consortium. El estudio comprende dos fases. La primera fase incluirá un análisis de dos conjuntos de datos retrospectivos: BioPAC en Dinamarca y LungMAP en los EE. UU. La segunda parte será un estudio prospectivo para validar los hallazgos de la fase I en una cohorte prospectiva de Lung-MAP. El estudio contaría con más de 6000 pacientes y podría llenar un vacío de conocimiento que limita el desarrollo de tratamientos. MARCO comenzará cuando haya suficiente inversión financiera en el estudio.

Zimmers tiene muchas esperanzas de que algunas respuestas a la caquexia estén disponibles cuanto antes. “Hasta este punto, simplemente no se ha reconocido su importancia, pero los pacientes, sus cuidadores, los grupos de defensa y la comunidad de investigación han cambiado esa dinámica”, agrega ella. “Hay mucho trabajo por hacer, pero estoy segura de que podemos lograr avances. Y debemos lograrlo para los pacientes que tienen que lidiar con la caquexia y para sus familiares y amigos que se sienten impotentes para ayudarlos”.