La investigación sobre el cáncer de páncreas avanza a partir de sus fortalezas

La novena Conferencia anual especial de la AACR sobre el cáncer de páncreas, que se realizó del 27 al 30 de septiembre de 2023 en Boston, Massachusetts, se ha convertido en uno de los programas más populares centrado en un cáncer en particular.

La edición de este año atrajo a unos 700 asistentes, lo que la convierte en la conferencia más numerosa hasta la fecha. Además, se aceptaron más de 350 resúmenes. La conferencia abarca la investigación básica, traslacional y clínica, y aborda los últimos avances en todas las áreas de la investigación del cáncer de páncreas. El programa incorpora numerosas ponencias de resúmenes presentados para resaltar los avances y la diversidad en el campo de la investigación del cáncer de páncreas.

La conferencia de este año mostró la profundidad de la investigación sobre el cáncer de páncreas. Las sesiones plenarias se concentraron en epidemiología y detección temprana, diversidad y desigualdad, actualizaciones clínicas, biología de sistemas, alteraciones metabólicas, terapias dirigidas, sistemas modelo y oportunidades terapéuticas en el estroma tumoral y los microambientes inmunitarios.

Aunque hay que seguir trabajando en la comprensión del macro y microambiente tumoral y en la búsqueda de terapias más eficaces, es este tipo de investigación lo que permitirá mejorar la detección y el tratamiento más tempranos.

Como siempre, Let’s Win cubrirá algunas de estas investigaciones en más profundidad en próximos artículos. Pero, por ahora, esta es solo una pequeña muestra de algunos de los trabajos apasionantes que se presentaron.

Inhibición de KRAS

Durante mucho tiempo se ha creído que el gen KRAS, que está alterado en más del 90 % de los cánceres de páncreas, no es quimiomodulable. Con muchos nuevos y prometedores tratamientos dirigidos contra KRAS ya disponibles o en el horizonte, el campo de investigación puede estar en la cúspide de una revolución en el tratamiento de los pacientes con cáncer de páncreas. Antes de que estos fármacos estén disponibles, la investigación se centra en identificar el ambiente y las combinaciones adecuadas para utilizarlos.

• La activación de las mutaciones de KRAS en el cáncer de páncreas impulsa el metabolismo anabólico y favorece el mantenimiento del tumor. El metabolismo anabólico es el proceso que favorece el crecimiento de nuevas células, el mantenimiento de los tejidos corporales y el almacenamiento de energía para su uso futuro. Los investigadores observaron que los inhibidores de KRAS muestran una actividad antitumoral inicial seguida de recurrencia debido a mecanismos paracrinos, tanto intrínsecos a las células cancerosas como mediados por el sistema inmunitario. La señalización o mecanismo paracrino es un tipo de proceso de señalización celular. A continuación, los investigadores analizaron el posible papel de los fibroblastos asociados al cáncer (FAC) para eludir a KRAS. Identificaron la activación de los receptores tirosina quinasa ERBB2 y ERBB3 de las células cancerosas mediante NRG1 derivado de los fibroblastos asociados al cáncer (FAC) como un mecanismo que respalda el crecimiento independiente de KRAS. Otras investigaciones demostraron que los FAC pueden contribuir a la resistencia del tratamiento con inhibidores de KRAS mediante mecanismos paracrinos. Este hallazgo puede proporcionar una estrategia práctica de tratamiento para mejorar la eficacia de los inhibidores de KRAS.
• La proteína KRAS actúa normalmente como un interruptor de encendido y apagado. En respuesta a determinadas señales, se activa y ordena a la célula que crezca y se divida. Cuando las señales dejan de estar presentes, se apaga. Sin embargo, algunas formas mutantes de KRAS, como KRAS G12D, permanecen activas incluso en ausencia de señales de crecimiento, lo que conduce a un crecimiento celular fuera de control. La mutación KRAS G12D está presente en más de uno de cada tres cánceres de páncreas, en aproximadamente uno de cada diez cánceres colorrectales y en varios otros tipos de cáncer. Un nuevo fármaco candidato, conocido como MRTX1133, redujo los tumores o detuvo el crecimiento en tumores con mutaciones KRAS G12D en ratones, incluido un modelo de ratón genéticamente modificado conocido como KPC, que imita fielmente la enfermedad humana. En otro estudio publicado en la revista Cancer Research, los investigadores hallaron pruebas que respaldaban la combinación de MRTX1133 con un fármaco aprobado, afatinib. Los investigadores utilizaron modelos avanzados de organoides derivados de pacientes humanos, así como modelos in vivo para demostrar que la sinergia entre afatinib y MRTX1133 se traduce en una reducción de la carga tumoral y una prolongación de la supervivencia. Ellos creen que el estudio proporciona los fundamentos para probar esta combinación de fármacos en ensayos clínicos para pacientes con cáncer de páncreas.
• Otros investigadores están estudiando otro enfoque para controlar KRAS. ELI-002 2P es una vacuna terapéutica en investigación contra el cáncer dirigida a tumores sólidos causados por mutaciones G12D y G12R en KRAS. Hasta la fecha de corte de los datos del 25 de abril de 2023, en los 22 pacientes evaluables, los datos preliminares del ensayo sugieren que aquellos con una respuesta de linfocitos T superior a la mediana no habían alcanzado la mediana de supervivencia libre de recaída (SLR), en comparación con la mediana de SLR de 3.91 meses para los pacientes con una respuesta de linfocitos T inferior a la mediana. Los datos actualizados demostraron una reducción del 86 % del riesgo de progresión del cáncer o muerte en pacientes con respuestas de linfocitos T grandes inducidas por ELI-002 2P en el estudio de fase I. A principios de 2024 se iniciará un estudio aleatorizado de fase II.

Otros ensayos en fases iniciales

• Los investigadores descubrieron que los tumores de páncreas asociados a BRCA de línea germinal son susceptibles al platino y a la inhibición de PARP. Sin embargo, la mayoría de los pacientes desarrollan resistencia. Se necesitan opciones de tratamiento adicionales para esta subpoblación única. Los investigadores generaron sistemas modelo que recapitulaban estos escenarios clínicos específicos como plataforma para investigar los mecanismos de resistencia con vistas a un mayor desarrollo de fármacos. Este estudio presentó datos importantes sobre determinantes moleculares para esta cohorte.
• Una combinación de fármacos denominada CheMoMETPANC [gemcitabine plus nab-paclitaxel + motixafortide (CXCR4 antagonist) + cemiplimab] mostró respuestas tanto en localizaciones primarias como metastásicas, con un 64 % de respuestas parciales y un 27 % de enfermedad estable. Todos los pacientes del ensayo fueron sometidos a biopsias pareadas para estudios correlativos profundos. Este estudio pasará ahora a un ensayo aleatorizado de fase II.
• El tratamiento con mitazalimab, un nuevo anticuerpo monoclonal CD40 agonista, en combinación con quimioterapia, logró respuestas tumorales profundas en pacientes con cáncer de páncreas metastásico, según los resultados del análisis provisional del estudio de fase II OPTIMIZE-1. Los resultados también establecieron el perfil de seguridad y tolerabilidad de la combinación. Previamente, de 23 pacientes, 13 tuvieron una respuesta objetiva a mitazalimab en combinación con leucovorina cálcica (ácido folínico), fluorouracilo, clorhidrato de irinotecán y oxaliplatino (mFOLFIRINOX). Siete pacientes siguieron respondiendo después de 10 meses. Los resultados actualizados procedieron de 57 pacientes tras un seguimiento de entre dos y 17 meses. La tasa de respuesta objetiva fue del 44 por ciento. Las respuestas incluyeron enfermedad estable en el 33 %, para una tasa de control de la enfermedad del 77 %.

Nuevas tecnologías

• La transcriptómica espacial es un nuevo y sólido enfoque para caracterizar la arquitectura celular y molecular del microambiente tumoral. La secuenciación unicelular anterior del ARN del cáncer de páncreas mostró un ambiente inmunosupresor complejo. Este entorno está poblado por subtipos de fibroblastos asociados al cáncer (FAC) que contribuyen a los malos desenlaces. Sin embargo, los científicos aún no conocían el proceso evolutivo que había detrás de esta biología. La neoplasia intraepitelial de páncreas (PanIN) es una lesión premaligna que puede convertirse en cáncer de páncreas, pero las tecnologías anteriores se quedaban cortas en el diagnóstico de estas lesiones. Ahora los investigadores han desarrollado un nuevo análisis experimental de procesos. Identificaron una transición entre la señalización inflamatoria inducida por los FAC y la señalización proliferativa en las células PanIN a medida que se convierten en cáncer invasivo. La integración de datos de imágenes, ST y scRNA-seq proporciona un enfoque experimental y computacional para el análisis del desarrollo y la progresión del cáncer.
• Los investigadores han desarrollado ratones modificados genéticamente para que porten una enzima que permite a los científicos cambiar una sola base o “letra” en el código genético del ratón. La enzima puede activarse o desactivarse. Además, los investigadores pueden cultivar versiones en miniatura de tejido intestinal, pulmonar y pancreático, denominadas organoides, a partir de los ratones, lo que permite realizar estudios moleculares y bioquímicos aún más exhaustivos del impacto de estos cambios genéticos precisos. El modelo de ratón les permite estudiar los efectos de los cambios en los tumores y determinar qué terapias funcionan mejor para quienes tienen una mutación concreta. Los organoides derivados de los ratones permiten realizar experimentos detallados en tejidos a los que los científicos no podrían dirigirse fácilmente con enfoques basados en virus. Actualmente, utilizan esta nueva tecnología para identificar los efectos de las mutaciones de una sola base en el cáncer de pulmón, colon y páncreas. Sus ratones modificados genéticamente podrán ser utilizados por otros investigadores, lo que podría acelerar el avance hacia el tratamiento personalizado del cáncer.  

Metabolismo y cáncer de páncreas

El cáncer de páncreas y el metabolismo están muy relacionados. La obesidad y la diabetes son factores de riesgo ambientales clave para el cáncer de páncreas y los cambios en el metabolismo inducidos por el cáncer de páncreas que conducen a una caquexia grave en la mayoría de los pacientes. Los investigadores están definiendo los vínculos moleculares entre el metabolismo, la formación de tumores y la caquexia con el fin de identificar enfoques terapéuticos para prevenir y tratar la enfermedad.

• El cáncer de páncreas presenta la tasa más alta de caquexia (pérdida grave de masa muscular y grasa) de todos los tipos de cáncer: aproximadamente el 80 por ciento de los pacientes sufre caquexia. Se ha empezado a trabajar para identificar los mecanismos de los tumores que impulsan la caquexia. Los investigadores descubrieron que las células tumorales pancreáticas expresan altos niveles de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP). Este elevado nivel de PTHrP parece ser el responsable de la caquexia asociada al cáncer de páncreas. Cuando los investigadores bloquearon la hormona utilizando la genética o un anticuerpo en ratones, estos experimentaron una menor pérdida de peso. Cuando se ralentizaba la pérdida de peso, los ratones sobrevivían más tiempo y los tratamientos antitumorales eran más eficaces. Esto puede posibilitar el tratamiento de la caquexia con fármacos que bloqueen la PTHrP.
• También se está estudiando la relación entre la dieta y la obesidad y el riesgo de cáncer de páncreas. Mediante el estudio de ratones susceptibles a la obesidad, la diabetes y el cáncer de páncreas, están descubriendo alteraciones en las células productoras de hormonas del páncreas que impulsan la formación de este tipo de cáncer. En concreto, en respuesta a la obesidad, las células de los islotes que normalmente producen insulina empiezan a producir otra hormona, la colecistoquinina, que impulsa el crecimiento celular y la formación temprana de tumores en el páncreas.

Diversidad y desigualdad

• Si bien las tasas generales de incidencia y mortalidad por cáncer están disminuyendo en todos los grupos, las disparidades en el proceso del cáncer en su conjunto siguen siendo un desafío para la salud pública. Por ejemplo, la tasa de incidencia para las personas de raza negra y afroamericanas es un 20 por ciento más alta y los desenlaces son menos positivos que las tasas entre la población blanca. Sin embargo, los pacientes con cáncer de páncreas de grupos minoritarios continúan estando subrepresentados en los ensayos clínicos, lo que puede ocultar las causas de la enfermedad y agravar las desigualdades en el desarrollo de tratamientos nuevos. Varias presentaciones trataron este tema, entre ellas, las relativas a la promoción de la equidad en la genética y la prevención del cáncer, las desigualdades en la atención del cáncer de páncreas y la creación de un marco para estudiar la atención del cáncer de páncreas en las comunidades nativas americanas.

El programa completo de esta conferencia está disponible en línea. La conferencia cuenta con el apoyo principal de Lustgarten Foundation y el apoyo adicional de Let’s Win Pancreatic Cancer y Novocure.