Inmunoterapia triple da resultados impresionantes

Sentado una tarde en una biblioteca del MIT, estudiando para su examen de recertificación, el Dr. William Freed-Pastor, no pudo evitar asombrarse de cómo la inmunoterapia ha mejorado la vida de ciertos pacientes con cáncer.

Un tipo de inmunoterapia denominada inhibidores de puntos de control ha cambiado fundamentalmente el paradigma del tratamiento de ciertos tipos de cáncer, sobre todo el melanoma y el cáncer de pulmón, debido a que produce respuestas más duraderas en muchos pacientes. No puede decirse lo mismo de los pacientes con cáncer de páncreas, una situación especialmente frustrante para los médicos científicos como Freed-Pastor que se especializan en el tratamiento de la enfermedad.

Los inhibidores de puntos de control son medicamentos específicos dirigidos contra proteínas como la PD-1 o la PD-L1. La PD-1 es una proteína de punto de control en las células inmunitarias llamadas linfocitos T que normalmente actúa como una especie de “interruptor de apagado” al impedir que los linfocitos T ataquen a otras células del cuerpo, explica Freed-Pastor, oncólogo médico de Dana-Farber Cancer Institute en Boston, Massachusetts, y becario postdoctoral en Koch Institute for Integrative Cancer Research en MIT.

La PD-1 cumple su función cuando se une a la PD-L1, una proteína presente en algunas células normales y en algunas células malignas. Cuando la PD-1 se une a la PD-L1, básicamente le dice al linfocito T que deje en paz a la otra célula. Algunas células cancerosas, como las del cáncer de pulmón de células no pequeñas o del melanoma, tienen grandes cantidades de PD-L1, lo que les ayuda a esconderse de un ataque inmunitario.

“Al leer sobre los biomarcadores que se están usando para predecir qué pacientes responderán a inmunoterapia en otros tipos de cáncer, se me ocurrió la idea de buscar otros ligandos, o sea otras proteínas en el cáncer de páncreas que puedan atacar a receptores inhibidores que no son PD-L1”, dice Freed-Pastor.

A partir de esas reflexiones casuales, Freed-Pastor y sus colegas de Lustgarten Foundation Pancreatic Cancer Research Laboratory en MIT desarrollaron sistemáticamente una nueva estrategia de inmunoterapia que combina tres medicamentos que ayudan a reforzar las defensas inmunitarias del propio organismo contra los tumores.

En los ensayos preclínicos, los tumores de páncreas disminuyeron de tamaño en aproximadamente la mitad de los sujetos de la investigación. En el 25 por ciento, los tumores desaparecieron por completo. Además, los tumores no volvieron a crecer después de la suspensión del tratamiento, explica Freed-Pastor, autor principal del estudio.

Un tipo de freno diferente

Nuestro sistema inmunitario es muy elegante, y muy complejo. Los linfocitos T patrullan el cuerpo continuamente, buscando invasores como enfermedades o infecciones. Cuando los linfocitos T se encuentran con otra célula, examinan los péptidos en la superficie que forman el complejo principal de histocompatibilidad de clase I (MHC por sus siglas en inglés). Estos péptidos de la superficie revelan que la célula está infectada o es cancerosa. Si se considera que la célula es normal y sana, el linfocito T sigue adelante buscando otras células para examinar.

Pero si se considera que la célula es infecciosa o enferma, el linfocito T inicia una especie de llamada a las armas y solicita la ayuda de otras células inmunitarias para destruir al invasor. También recurre a otras células especializadas que impiden que la lucha inmunitaria dañe células normales. Estas células especializadas se denominan puntos de control inmunitario y su función es regular la respuesta inmunitaria para que no se descontrole. Sin embargo, las células cancerosas pueden ser astutas y a menudo se arman con proteínas de las células normales. De hecho, frecuentemente utilizan las proteínas de los puntos de control inmunitario, como la PD-L1, para suprimir y evadir un ataque del sistema inmunitario, básicamente al impedir que los linfocitos T detecten su presencia.

Aquí es donde entran en juego los inhibidores del punto de control. Estos bloquean estas proteínas normales en las células cancerosas o las proteínas de los linfocitos T que responden a ellas. El objetivo es permitir que los linfocitos T reconozcan las células como cancerosas y las destruyan.

Una de las hipótesis de por qué los inhibidores de puntos de control no parecen funcionar tan bien en el cáncer de páncreas en comparación con otros tipos de tumores involucra proteínas cancerosas llamadas neoantígenos. Algunos científicos suponen que el cáncer de páncreas simplemente no produce tantos neoantígenos como otros tipos de cáncer. Si es así, los linfocitos T tienen menos objetivos que atacar. Y aun si estos linfocitos T fueran estimulados por inhibidores de puntos de control, no serían capaces de identificar y de destruir las células tumorales.

Sin embargo, algunos estudios recientes han demostrado, y el estudio del MIT (publicado en agosto) lo confirma, que muchos tumores de páncreas expresan de hecho neoantígenos específicos del cáncer. Este hallazgo llevó a los investigadores a sospechar que un tipo de freno diferente, distinto del sistema PD-1/PD-L1, estaba desactivando a los linfocitos T en los pacientes con cáncer de páncreas.

Un receptor llamado TIGIT

En este estudio, los investigadores del MIT confirmaron que la proteína PD-L1 no está muy expresada en las células del cáncer de páncreas. Sin embargo, descubrieron que la mayoría de las células de cáncer de páncreas expresan una proteína denominada CD155, que activa un receptor de los linfocitos T conocido como TIGIT. Cuando TIGIT se activa, los linfocitos T entran en un estado conocido como “agotamiento”, en el que son incapaces de atacar a las células tumorales pancreáticas. En un estudio de tumores de páncreas extirpados, los investigadores observaron expresión de TIGIT en linfocitos T aislados de los tumores, así como altos niveles de CD155 en células tumorales.

“Lo que descubrimos es que el eje CD155/TIGIT funciona de forma análoga a otras vías de punto de control”, explica Freed-Pastor. “TIGIT se expresa en estos linfocitos T y funciona como un freno para esos linfocitos T. Entonces, cuando un linfocito T positivo para TIGIT se encuentra con una célula que expresa altos niveles de CD155, ese linfocito T se apaga”.

El siguiente paso: encontrar la combinación de medicamentos adecuada

La cuestión seguía siendo cuál era la mejor manera de estimular los linfocitos T “agotados” para que pudieran atacar a las células del cáncer de páncreas. “Probamos varias combinaciones de medicamentos, cada una de las cuales afectaba al sistema inmunitario en lugares diferentes”, dice Freed-Pastor. El régimen que resultó más eficaz combinaba anticuerpos agonistas de CD40 con un inhibidor de PD-1 y un inhibidor de TIGIT. Los anticuerpos agonistas de CD40, algunos de los cuales se están evaluando clínicamente para tratar cáncer de páncreas, son medicamentos que activan los linfocitos T y los impulsan hacia los tumores. Aunque los anticuerpos bloqueadores de TIGIT y los anticuerpos agonistas de CD40 aún no están aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos, cada uno de ellos ha llegado a la fase II de ensayos clínicos.

“Los resultados fueron muy impresionantes”, señala Freed-Pastor, “y mentiría si dijera que no estamos entusiasmados”. Pero se apresura a señalar que hay que seguir trabajando. “Creo que todos moderamos nuestra emoción por varias razones”, dice. “Todavía no sabemos cómo funcionará en humanos, pero está claro que estamos muy entusiasmados con nuestros estudios en ratones”. Los tres medicamentos se han probado de forma individual en seres humanos, así que es obvio que debemos probarlos en combinación”.

Actualmente se está realizando un ensayo clínico, y lo que está claro para Freed-Pastor es que es urgente encontrar tratamientos más eficaces para el cáncer de páncreas.

“Recibo probablemente unos dos o tres correos electrónicos al día en los que me preguntan cuándo se va a abrir un ensayo clínico”, dice. “Los familiares buscan opciones. Los pacientes buscan opciones. Entiendo la necesidad. Perdí a mi madre por un cáncer de páncreas cuando era niño. Así que sé que la gente intentará remover cielo y tierra para encontrar mejores opciones para sus seres queridos.

Todavía no sabemos si este tratamiento será una opción mejor, pero tenemos la esperanza de que pueda resultar beneficioso para un subconjunto de pacientes. Y la única forma de averiguarlo es mediante un ensayo clínico”.