Cómo COMBATir el cáncer de páncreas

Si bien la supervivencia a largo plazo de los pacientes con cáncer de páncreas está aumentando poco a poco, la enfermedad sigue siendo un gran desafío.

Un área de investigación que ha sido particularmente difícil es la inmunoterapia. Con otros tipos de cáncer, como el melanoma, el cáncer de pulmón y otros, ha habido avances extraordinarios con inmunoterapia, pero el cáncer de páncreas sigue siendo obstinadamente difícil. Una razón de esta ineficacia es que los tumores de páncreas no suelen ser inmunogénicos. Esto significa que el cáncer no provoca una fuerte respuesta inmunitaria. Los científicos a menudo se refieren a los tumores del páncreas como “fríos”. Su objetivo es hacer que los tumores se vuelvan más sensibles a la inmunoterapia, o “calientes”.

Un estudio prometedor es el ensayo COMBAT. La fase IIa del estudio COMBAT/KEYNOTE-202 está diseñada para pacientes con cáncer de páncreas metastásico no resecable cuya enfermedad ha progresado después del fracaso del tratamiento de primera línea con gemcitabina. En esta versión más reciente del ensayo COMBAT, los participantes reciben una triple combinación de tratamientos: un agente llamado BL-8040 (monoterapia de preparación) por cinco días, seguido de ciclos combinados de quimioterapia (inyección de liposomas de irinotecán/5-fluorouracilo/leucovorina), pembrolizumab (Keytruda) y BL-8040 hasta la progresión del cáncer. El estudio COMBAT se diseñó originalmente como un ensayo abierto, multicéntrico y de grupo único para evaluar la seguridad y eficacia de la combinación de BL-8040 y pembrolizumab, una terapia anti-PD-1, para adenocarcinoma de páncreas metastásico.

“El problema con la inmunoterapia es que puede funcionar bien en otros fenotipos, pero hasta ahora no funciona para el cáncer de páncreas”, explica el investigador principal de COMBAT, el Dr. Manuel Hidalgo, Ph.D., Jefe de la División de Hematología y Oncología Médica y miembro experimentado del Sandra and Edward Meyer Cancer Center de Weill Cornell Medicine y NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center, Nueva York.

“La estrategia del ensayo COMBAT es facilitar el ingreso de las células inmunitarias para que infiltren el tumor. En otras palabras, queremos estimular la actividad inmunitaria. Uno de los motivos por los que el cáncer de páncreas puede no ser sensible a la inmunoterapia es que allí no hay células inmunitarias. Nos gustaría cambiar eso”.

Información sobre pembrolizumab y BL-8040

El pembrolizumab es más conocido por su nombre comercial, Keytruda. Es un inhibidor de puntos de control que ha sido aprobado para tratar numerosos tipos de cáncer, incluidos los tumores sólidos metastásicos o no resecables con un biomarcador específico: deficiencia en la reparación de los errores de emparejamiento (mismatch repair deficient, dMMR) o alta inestabilidad de microsatélite (microsatellite instability-high, MSI-H). Un pequeño porcentaje de tumores de páncreas está en esa categoría.

El pembrolizumab ayuda al propio sistema inmunitario del cuerpo a destruir las células cancerosas. En un entorno perfecto, el sistema inmunitario puede detectar y dirigirse a las células anormales que debe destruir empleando los linfocitos T. Sin embargo, para impedir que los linfocitos T ataquen las células propias del cuerpo, el sistema inmunitario cuenta con una serie de puntos de control para evitar que los linfocitos T ataquen también las células sanas. La vía PD-1 es uno de estos puntos de control. Algunas células cancerosas encuentran la manera de apropiarse de esta vía y eludir la respuesta inmunitaria. El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal diseñado para identificar y bloquear un receptor en la vía PD-1. Al bloquear la PD-1, los linfocitos T pueden localizar las células cancerosas y destruirlas.

El BL-8040 es un péptido sintético corto que actúa como antagonista del receptor CXCR4, que se expresa en muchos tipos de tumores. El CXCR4 y su ligando CXCL12 también son importantes para mantener las células del tumor en estrecho contacto con el estroma. Algunas investigaciones han mostrado una correlación entre estos receptores y un mal pronóstico. En algunos estudios preclínicos y clínicos, el BL-8040 es capaz de hacer que los tumores “fríos”, como los de páncreas, se vuelvan “calientes”, y sensibiliza esos cánceres a los inhibidores de puntos de control inmunitarios, explica Hidalgo.

Los resultados son prometedores

Los datos actualizados del grupo de triple combinación del estudio COMBAT/KEYNOTE-202 en fase IIa se presentaron en el Congreso sobre Inmunooncología, ESMO.

• En el estudio se inscribió a un total de 36 de 40 pacientes. Para el 5 de diciembre de 2019 (fecha límite para la presentación de datos) se evaluaron 30 pacientes para determinar la seguridad, y 22 pacientes para determinar la eficacia. Todos los participantes del estudio habían presentado progresión después del tratamiento de primera línea con quimioterapia con gemcitabina.
• La mejor respuesta para la población evaluable de 22 pacientes mostró siete pacientes con respuestas parciales (partial responses, PR) y 10 pacientes con enfermedad estable (stable disease, SD), lo que da como resultado una tasa de respuesta general (overall response rate, ORR) del 32% y una tasa de control de la enfermedad (disease control rate, DCR) del 77%. El tratamiento convencional con quimioterapia actual en pacientes de segunda línea tiene una ORR del 17% y una DCR del 52%; por lo tanto estos resultados son favorables.
• Al continuar el tratamiento, cinco pacientes con enfermedad estable llegaron a remisión parcial. De los siete pacientes con respuesta parcial, cinco estaban todavía en tratamiento, con un tiempo de tratamiento máximo de más de 330 días; cuatro pacientes con respuesta tenían una reducción en la carga tumoral de más del 50%.
• La mediana de la duración del beneficio clínico hasta la progresión del cáncer entre los 17 pacientes con control de la enfermedad es de 7.8 meses. Para mediados de 2020 los datos de supervivencia general y sin progresión van según lo planeado.
• En términos generales, la combinación fue bien tolerada.

“El cáncer de páncreas metastásico no responde bien a la quimioterapia sola, y hasta ahora la inmunoterapia utilizada sola tampoco ha mostrado ningún efecto”, manifiesta Hidalgo, quien afirma que estos resultados iniciales son “prometedores”.

Esto se debe a que la tasa de respuesta general de estos participantes del estudio es casi el doble que la del tratamiento convencional de quimioterapia actual para pacientes de segunda línea, explica. Los resultados también se potencian por la mayor duración del beneficio clínico, una mediana de 7.8 meses en comparación con los aproximadamente tres meses de la duración de la respuesta típica de otros tratamientos utilizados en el cáncer de páncreas de segunda línea.

Para mediados de 2020 los datos de supervivencia van según lo planeado. “Soy cautelosamente optimista”, afirma Hidalgo. “Soy cauteloso porque no hemos tratado a muchos pacientes y tenemos que seguir recopilando más información.

“A veces se cree que contra el cáncer de páncreas nada funciona. Esto ciertamente podría funcionar para el cáncer de páncreas, pero aún no lo sabemos. Esta es solo un área que estamos analizando, pero pienso que podría ser la correcta. Lo que queda claro es que las terapias combinadas, en especial con inmunoterapia, podrían resultar ser tratamientos mucho mejores para los pacientes”.