Inhibición de la proteína MEK y de la autofagia

Uno de los principales objetivos de la investigación traslacional es llevar rápidamente al paciente los hallazgos de la ciencia en la forma de tratamientos más eficaces.

Cuánto tiempo toma esa labor depende de muchos factores. Según algunas estimaciones, un descubrimiento en un laboratorio tarda unos 10 años y aproximadamente mil millones de dólares en convertirse en un medicamento aprobado para uso en seres humanos. ¿Por qué? Los ensayos clínicos pueden ser un desafío: lo que parecía tan emocionante en el trabajo preclínico no funciona de la misma manera en el cuerpo humano. O tal vez los medicamentos que parecían prometedores en las fases iniciales de los ensayos clínicos no dieron buenos resultados en términos de seguridad, toxicidad y eficacia cuando llegaron a las fases posteriores. A veces, el proceso del laboratorio al ensayo avanza mucho más rápido.

Los investigadores del laboratorio del médico e investigador Conan Kinsey, Ph.D. de University of Utah Huntsman Cancer Institute (Salt Lake City) están combinando tratamientos dirigidos con la inhibición de un proceso celular llamado autofagia en cáncer de páncreas y gastrointestinal. Un objetivo de especial interés son las proteínas MEK1 y MEK2 dentro de la célula cancerosa. MEK1 y MEK2 forman parte de una vía denominada MAPK, que está dirigida por la proteína KRAS, que es notoriamente difícil de atacar, y que se encuentra en cerca del 90 por ciento de los casos de cáncer de páncreas. La meta del laboratorio es trasladar rápidamente los hallazgos a los pacientes.

Actualizaciones de la investigación

En 2019, Kinsey y sus colegas comenzaron un ensayo de fase I denominado THREAD. En este ensayo, los investigadores analizaron la seguridad y la tolerabilidad de dosis crecientes de un medicamento llamado hidroxicloroquina (HCQ) en combinación con una dosis fija (es decir, que se mantiene igual) de otro medicamento llamado trametinib en pacientes con adenocarcinoma ductal de páncreas metastásico o localmente avanzado y no resecable. El ensayo pasó del laboratorio a los pacientes en unos 20 meses, lo que es extraordinariamente rápido. Trametinib es un inhibidor de MEK que actúa sobre la vía KRAS, que a su vez aumenta la autofagia como mecanismo de resistencia. La HCQ inhibe la autofagia, lo que provoca un efecto citotóxico.

Otro estudio presentado a principios de 2020, evaluó a 12 pacientes con cáncer de páncreas metastásico que habían recibido muchas otras terapias y habían agotado las opciones de tratamiento convencional. Estos pacientes recibieron la combinación de trametinib más HCQ; ocho de ellos recibieron el tratamiento más de 30 días. El tiempo de supervivencia libre de progresión para los pacientes que recibieron tratamiento durante más de 30 días fue de 2.9 meses, y el tiempo de supervivencia global fue de 7.4 meses (desde el inicio del tratamiento). De los siete pacientes evaluables, un paciente tuvo una respuesta parcial, en tres pacientes la enfermedad fue estable (durante al menos ocho semanas) y tres presentaron progresión durante el tratamiento.

“La fase I del ensayo THREAD ahora también ha concluido y lo que estamos haciendo a continuación es estudiar una cohorte ampliada de seguridad y eficacia en una población más amplia”, dice Kinsey. “Sabemos que algunas personas responden realmente bien a este régimen y otras simplemente no responden; entonces, estamos buscando activamente biomarcadores para predecir cuáles pacientes responderán”.

Kinsey también es investigador en un ensayo de cesta sobre neoplasias gastrointestinales denominado UTAH. Este ensayo está evaluando el medicamento ulixertinib (BVD-523) como nuevo tratamiento dirigido para cáncer en cohortes de pacientes con alteraciones genéticas específicas que producen anomalías de comunicación en la vía MAPK. Se usará en combinación con HCQ. También existe un programa de acceso ampliado que proporciona ulixertinib para uso compasivo en pacientes con cáncer avanzado con tumores sólidos con alteraciones en la vía MAPK, incluidas, entre otras, las mutaciones KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, MEK y ERK, que presentan una respuesta incompleta o que han agotado los tratamientos disponibles. “Nos interesa investigar si esta terapia combinada puede funcionar para múltiples tipos de cáncer con mutaciones RAS/RAF más allá del cáncer de páncreas, y este es el primer paso, encontrar una dosis segura y tolerable para los pacientes”, explica Kinsey.

Posible triple terapia

Un área de interés especial para Kinsey y sus colegas, así como para los investigadores de todo el país, es cómo hacer que la inmunoterapia sea una realidad para más pacientes con cáncer de páncreas. Aunque la inmunoterapia se ha utilizado con bastante éxito en otros tipos de cáncer, el cáncer de páncreas resiste este abordaje. “Los pacientes con cáncer de páncreas aún no se han beneficiado de la revolución de la inmunoterapia contra el cáncer, sobre todo debido al microambiente tumoral dominantemente inmunosupresor del cáncer de páncreas”, señala Kinsey. Pero lo que sí saben es que los medicamentos que inhiben la MEK combinados con medicamentos que inhiben la autofagia pueden hacer que el tumor responda.

Existe un gran interés en el uso de inhibidores de puntos de control, un tipo de inmunoterapia que bloquea la unión de las proteínas de los puntos de control con sus proteínas asociadas. Esto evita que se envíe la señal de “apagado”, lo que permite que los linfocitos T —los combatientes naturales contra el cáncer— eliminen las células malignas. Dos de estos puntos de control en investigación son PD-1 y CD40. “Hay mucha investigación sobre anticuerpos anti-PD-1 y estimuladores de CD40 porque la respuesta inmunitaria básica contra el cáncer de páncreas es insuficiente; es lo que llamamos un tumor “frío” y queremos que sea “caliente””, dice Kinsey.

Los investigadores están estudiando la combinación de inhibidores de PD-1 y/o activadores de CD40 con medicamentos que provocan la inhibición conjunta de MEK y de la autofagia. Es posible que este tipo de terapia triple o cuádruple produzca una mayor inmunidad antitumoral, añade.

En un artículo reciente titulado “Challenges and Opportunities for Pancreatic Cancer Immunotherapy” (Desafíos y oportunidades de la inmunoterapia para el cáncer de páncreas) publicado en Cancer Cell, los investigadores examinan las nuevas estrategias de inmunoterapia para conferir especificidad a los antígenos, mejorar la función efectora de los linfocitos T y neutralizar los elementos inmunosupresores del microambiente tumoral “que puedan razonablemente combinarse para desenredar la red de resistencia inmunitaria” en el cáncer de páncreas y otros tumores. “El artículo salió de U Penn y lo que Bob (Vonderheide) y Mark (O'Hara) y otros dicen al final que las terapias dirigidas que bloquean la comunicación de KRAS como los inhibidores de MEK o la autofagia ya están aquí”, dice Kinsey. “Tenemos los medicamentos y, a medida que analicemos esto más detenidamente, es posible que descubramos que funcionan en conjunto con un enfoque de inmunoterapia como un inhibidor de puntos de control”.

“Tengo muchas esperanzas de que encontraremos una forma de hacer que la inmunoterapia sea más eficaz para los pacientes con cáncer de páncreas”.

También tiene esperanzas para 2021. “Al principio, en marzo, nuestro laboratorio funcionaba probablemente al 60 % debido a la pandemia”, explica Kinsey. “Luego pasamos a cerca del 80 % durante el verano de 2020 y, a finales de año, volvimos a estar al 100 %. El año pasado fue un desafío en muchos sentidos, pero no es que la investigación alguna vez se haya detenido por completo. Somos médicos y científicos y siempre queremos encontrar la manera de que todo siga avanzando en una dirección positiva para nuestros pacientes de hoy y los del futuro.

“Cada vez estamos más cerca de entender el cáncer de páncreas. No creo que vaya a haber nunca un único medicamento que prolongue la vida o incluso que lo cure. Más bien, será un enfoque combinado el que marque la diferencia, y creo que lo conseguiremos”.