Gran ensayo internacional de fase III sobre el metabolismo del cáncer

Un área de investigación que está ganando impulso es la alteración del metabolismo de las células cancerosas para impedir su crecimiento y diseminación.

El 28 de octubre de 2021 Rafael Pharmaceuticals anunció que el ensayo clínico AVENGER 500 no cumplió con el criterio de valoración principal de supervivencia general. Los datos del ensayo aún se están evaluando. 

El devimistat (CPI-613) es un nuevo medicamento que se está estudiando en el ensayo internacional de fase III AVENGER 500. El medicamento actúa sobre las enzimas cetoglutarato deshidrogenasa y piruvato deshidrogenasa, que intervienen en el metabolismo energético de las células cancerosas. Estas enzimas se encuentran en las mitocondrias de las células cancerosas. Las mitocondrias son orgánulos celulares con membrana que generan la mayor parte de la energía química que alimenta las reacciones bioquímicas de las células.

La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) le ha dado al devimistat la designación de vía rápida (“fast track”) para el tratamiento del cáncer de páncreas metastásico. Eso significa que la FDA acelerará la evaluación del medicamento. Esta designación se da a medicamentos que tratan enfermedades graves o potencialmente mortales y satisfacen una necesidad médica no cubierta.

El novedoso modo de acción del fármaco —sobre el complejo ciclo metabólico en lugar de sobre una mutación genética— es intrigante para los científicos que han visto cómo la promesa de medicamentos o estrategias de tratamiento que han mejorado los resultados en otros tipos de cáncer no han producido resultados sólidos para el cáncer de páncreas.

La clave puede estar en el metabolismo

Hasta ahora no hay establecida una estrategia de detección temprana del cáncer de páncreas. Y aunque la cirugía puede ser curativa, la mayoría de los pacientes sufren recurrencia debido a micrometástasis (diseminación de células del tumor primario por la sangre o el sistema linfático a otras partes del cuerpo). El perfil genómico hasta ahora ha sido beneficioso para muy pocos pacientes. Las estrategias de inmunoterapia aún no han sido eficaces en el cáncer de páncreas.

“Se ha avanzado en todas las áreas [of pancreatic cancer treatment], pero los avances son pocos y lentos”, afirma el investigador principal Philip Philip, M.D., Ph.D., F.R.C.P., titular de la Cátedra subvencionada Kathryn Cramer, M.D. para la investigación del cáncer y director del Equipo multidisciplinario sobre enfermedades gastrointestinales y neuroendocrinas de Barbara Ann Karmanos Cancer Institute en Detroit, Michigan. “Así que, como científicos y médicos tratantes, tenemos que desarrollar nuevas estrategias y empezar a estudiar áreas que no se han examinado todavía. Ahí es donde el metabolismo del cáncer entra en juego”.

Una de las razones por las que los médicos científicos tienen esperanzas en la acción directa sobre el metabolismo del cáncer es que la mayoría de los medicamentos que se están probando para el tratamiento del cáncer son citotóxicos, o sea que no solo destruyen las células cancerosas, sino también las sanas. Eso da lugar a demasiadas reacciones adversas para los pacientes, muchos de los cuales enferman demasiado como para completar el tratamiento.

Pero se ha demostrado que el devimistat aumenta la sensibilidad de las células cancerosas a diferentes fármacos de quimioterapia, lo que significa que es posible que la quimioterapia pueda administrarse en dosis más bajas. Además, el devimistat en sí es bien tolerado. "Reducir la toxicidad para los pacientes al tiempo que se aumenta la sensibilidad de las células cancerosas a esas terapias podría ser un cambio radical”, dice Philip, quien también es profesor de hematología y oncología en Wayne State University School of Medicine en Detroit. “Tengo esperanza. Tengo mucha esperanza. Pero no me ilusionaré hasta ver los datos. En este momento, este [AVENGER 500] es uno de los ensayos más grandes y novedosos del mundo sobre el tratamiento de primera línea del cáncer de páncreas. Realmente espero que las cosas salgan bien, porque necesitamos con urgencia mejores tratamientos para esta enfermedad”.

El nuevo medicamento actúa sobre dos enzimas del ciclo de Krebs en las mitocondrias. El ciclo de Krebs es el ciclo de reacciones químicas que son la principal fuente de energía en organismos vivos. “El ciclo [devimistat] interrumpe una vía importante para las células cancerosas y la manera en que utilizan la glucosa”, añade Philip. “Las células cancerosas toman la glucosa (azúcar) y la metabolizan. Devimistat actúa sobre las enzimas que funcionan en esa vía. Si esa fuente de energía se reduce o cierra del todo, las células cancerosas no pueden crecer ni dividirse”.

Acerca de AVENGER 500

En AVENGER 500 se inscribieron pacientes de 75 centros de todo el mundo, en países como Estados Unidos, Corea del Sur, Israel, Bélgica, Francia y Alemania. Alcanzó el objetivo de inscripción pronto, “lo que demuestra lo mucho que se necesitan nuevos tratamientos y que los pacientes están dispuestos a probar algo que podría prolongarles la vida”, afirma Philip. “El hecho de que la inscripción fuera tan rápida durante una pandemia enfatiza que realmente hay una necesidad no cubierta para estos pacientes”.

Debido a la rápida inscripción, en junio de 2021 los investigadores pudieron cambiar el diseño del ensayo: el criterio de valoración principal de “supervivencia global” sustituye el criterio de valoración inicial de “supervivencia sin progresión”. La supervivencia global es el tiempo de vida de los pacientes que reciben un determinado régimen de tratamiento en comparación con los pacientes del grupo de control. Si un ensayo clínico demuestra aumento en la supervivencia global, es prueba del valor del medicamento para prolongar la vida. La supervivencia sin progresión mide el tiempo que una persona vive sin que la enfermedad empeore. “En un ensayo sobre cáncer, la regla de oro es la supervivencia global, y gracias a la rápida inscripción en este ensayo, pudimos cambiar de rumbo y obtener ese tipo de datos”, afirma Philip. El estudio comenzó el 9 de noviembre de 2018, y se prevé que la lectura del criterio de valoración principal será en el cuarto trimestre de 2021.

Más investigación

Devimistat también se está estudiando en combinación con gemcitabina y nab-paclitaxel en ensayos en fases iniciales sobre el cáncer de páncreas. También se está investigando como neoadyuvante con quimioterapia, dice Philip.

“Creo que empezaremos a examinar posibles biomarcadores que indiquen cuáles pacientes pueden beneficiarse más del medicamento”, afirma Philip. “Podríamos intentar ver si esto ayuda con la inmunoterapia. Hay mucho margen para investigar y diseñar ensayos clínicos inteligentes”.

La FDA ha designado al devimistat como medicamento sin interés comercial para el tratamiento del cáncer de páncreas, la leucemia mieloide aguda (AML), el síndrome mielodisplásico (MDS), el linfoma de Burkitt, el linfoma de linfocitos T periféricos, el sarcoma de tejidos blandos y el cáncer de vías biliares.

Dado que casi todos los pacientes con cáncer de páncreas tienen metástasis o micrometástasis, es importante “que se hagan descubrimientos en ambos extremos del espectro”, añade Philip. “Por un lado, se necesita detección más temprana y por otro lado, mejores medicamentos sistémicos para el cáncer de páncreas”, afirma.