Niveles más altos de glucosa podrían mejorar la eficacia de la quimioterapia

Todas las células, incluidas las del cáncer, tienen un apetito voraz por la glucosa.

La glucosa y otros tipos de azúcar son el alimento, básicamente una especie de fuente de energía de alto voltaje, para innumerables actividades celulares en prácticamente todos los seres vivos. Ahora, en un nuevo estudio publicado en Nature Communications, investigadores del University Hospitals Seidman Cancer Center y el Case Comprehensive Cancer Center (ambos en Cleveland, Ohio) informan que un estado hiperglucémico, en el que se elevan los niveles de glucosa en sangre, también hizo que el cáncer de páncreas fuera más sensible a la quimioterapia en un modelo de ratón. Los resultados se reprodujeron en el cultivo celular y en un grupo de pacientes que tenía cáncer metastásico.

Una investigación, realizada por los mismos científicos en el año 2017, demostró que los niveles bajos de glucosa en el microambiente tumoral del cáncer de páncreas generaban resistencia a la quimioterapia. Pero los niveles altos de glucosa pueden producir quimiosensibilidad, explica el autor principal, el cirujano y científico Dr. Jordan Winter, director de servicios quirúrgicos en el UH Seidman Cancer Center, cátedra John and Peggy Garson Family en investigación del cáncer de páncreas y clínico experto en oncología quirúrgica de Jerome A. and Joy Weinberger Family. 

“En el cáncer de páncreas, el microambiente tumoral es una especie de desierto de alimentos”, afirma Winter. “Lo que hace es preparar a las células cancerosas para que se vuelvan más resistentes a la terapia”. Una buena analogía sería la siguiente: los corredores de élite que entrenan con mucha disciplina están más en forma, son más fuertes y tienen mayor capacidad de adaptación en comparación con los corredores que entrenan de forma casual y que comen y beben con desenfreno.

“Es un concepto aparentemente sencillo que nadie había investigado”, dice Winter. “Nos preguntamos si era posible que esos mecanismos de supervivencia se moderaran si creábamos condiciones más favorables”.

Análisis del efecto de los niveles de glucosa

Para el presente estudio, los investigadores comenzaron validando un estudio previo de pacientes que padecían cáncer de páncreas localizado. Luego evaluaron el efecto del estado glucémico en otro grupo de pacientes tratados por cáncer de páncreas metastásico.

Alrededor del 33 % de los pacientes tenían niveles elevados de glucosa (al menos una lectura de glucosa superior a 200 mg/dL). No se observaron diferencias demográficas entre los pacientes con glucosa normal (99 mg/dL o menos) y los pacientes con glucosa elevada. Una mayor proporción de pacientes del grupo con glucosa alta tenía un diagnóstico documentado de diabetes. 

La mediana de supervivencia global entre todos los pacientes que completaron al menos dos ciclos de quimioterapia fue de aproximadamente 9.8 meses en todos los pacientes, equivalente a los datos históricos de ensayos clínicos. Sin embargo, análisis posteriores mostraron que los pacientes del grupo con niveles altos de glucosa tenían un riesgo de muerte casi un 40 por ciento menor, a pesar de tener un nivel más alto de CA 19-9, que es una medida de la carga cancerosa, en comparación con los pacientes del grupo con niveles normales de glucosa. No se observaron diferencias de supervivencia asociadas en función de los niveles de glucosa en una cohorte independiente de pacientes metastásicos que no recibieron tratamiento. Eso sugiere que la interacción con el estado glucémico podría estar presente solo en los pacientes que reciben quimioterapia.

Los investigadores hicieron un seguimiento de estos hallazgos mediante una serie de estudios bien controlados en varios modelos de hiperglucemia en ratones con cáncer de páncreas. En primer lugar, indujeron la hiperglucemia de manera farmacológica con un medicamento llamado estreptozotocina. En otro grupo de experimentos, indujeron la hiperglucemia mediante la alimentación. Permitieron que los ratones bebieran agua muy azucarada cuando quisieran.

En experimentos con tumores de páncreas injertados en ratones hiperglucémicos, los investigadores descubrieron una mayor sensibilidad a la quimioterapia con un único fármaco en los dos modelos independientes de ratones con hiperglucemia. Como se observó anteriormente en pacientes sin quimioterapia, no se detectaron diferencias importantes en las tasas de crecimiento con hiperglucemia en comparación con los ratones que tenían niveles normales de azúcar en sangre en ausencia de exposición a la quimioterapia. Los investigadores también probaron la quimioterapia con múltiples fármacos para replicar lo que un paciente podría recibir hoy en día y confirmaron que la hiperglucemia altera el estado metabólico dentro de los tumores para sensibilizarlo al tratamiento.

“Demostramos que la eficacia de diversas quimioterapias mejoraba notablemente en condiciones de glucosa alta, en comparación con las de glucosa baja. En algunos casos, los ratones parecían curarse del cáncer, mientras que los que recibían la misma quimioterapia en condiciones glucémicas normales no se beneficiaban tanto”, explica Winter.

Objetivo de la investigación

Winter es miembro del programa de desarrollo terapéutico del Case Comprehensive Cancer Center y profesor de cirugía de Case Western Reserve University School of Medicine.  El objetivo de su investigación es entender mejor cómo se adaptan las células del cáncer de páncreas a su duro microambiente, privado de nutrientes, y a otras formas de estrés asociadas al cáncer.

“Estamos muy entusiasmados con este estudio”, afirma Winter. “Los datos son sólidos. Lo hicimos en dos cohortes diferentes. Y vemos una señal”.

Una de las mayores ventajas puede ser la rentabilidad de este enfoque. “El desarrollo de medicamentos es muy costoso y lleva mucho tiempo, por lo que es importante que podamos marcar la diferencia con herramientas que ya están disponibles”, agrega. “Sabemos que el cáncer de páncreas es muy resistente a la quimioterapia, pero es el mejor tratamiento generalizado disponible. Tenemos que pensar de forma diferente y ver cómo podemos mejorar la quimioterapia para tratar a nuestros pacientes. 

“No podemos seguir haciendo lo mismo. El cáncer de páncreas es una enfermedad muy dura, así que tenemos que hacernos muchas preguntas, ver las cosas de otra manera y, con suerte, hacer las cosas mucho mejor para nuestros pacientes”. El siguiente paso es poner en marcha un ensayo clínico. Los investigadores se encuentran en la fase inicial del diseño de un ensayo que consistiría en tratar a los pacientes de manera segura con un nivel de azúcar en sangre intencionadamente elevado para determinar si esta estrategia puede mejorar los desenlaces clínicos de los pacientes.