Dos nuevos ensayos de inmunoterapia tienen como objetivo aumentar la eficacia de la terapia

University of Liverpool Faculty of Health & Life Sciences; Flickr

La biología del cáncer de páncreas dificulta la eficacia de las inmunoterapias.

A menudo se denomina enfermedad “fría” desde el punto de vista inmunogénico, lo que, dicho de forma más sencilla, significa que ha desarrollado maneras de burlar al sistema inmunitario. Una gran cantidad de factores inherentes al cáncer de páncreas, como las células estrelladas, los fibroblastos, las células inmunitarias, la matriz extracelular (MEC) y algunas otras moléculas inmunosupresoras, crean un entorno que no es óptimo para producir una reacción inmunitaria.

Pero eso no significa que la inmunoterapia no vaya a funcionar en el futuro. Los investigadores están explorando nuevos caminos para ayudar a aumentar la eficacia de la inmunoterapia en esta enfermedad difícil de tratar.

Los ensayos clínicos en curso en Johns Hopkins (Baltimore, Maryland) sugieren que el estado inmunitario frío del cáncer de páncreas puede no ser definitivo: por ejemplo, una vacuna contra el cáncer desarrollada en Hopkins parece convertir estos tumores en tumores “calientes”, lo que abre la puerta a los inhibidores de puntos de control y otros tipos de inmunoterapias.

Dos nuevos ensayos de vacunas en Hopkins forman parte de la Iniciativa de aceleración clínica de Lustgarten Foundation. El objetivo del programa es posibilitar el avance de investigaciones más prometedoras y nuevos tratamientos mediante el lanzamiento de nuevos estudios clínicos que reduzcan el tiempo desde el concepto hasta el comienzo del estudio. También ayuda en el desarrollo de ensayos clínicos más inteligentes que generen la mayor cantidad de datos posible en este período reducido.

Los dos estudios en Johns Hopkins se basarán en el trabajo proveniente del laboratorio de la Dra. Elizabeth M. Jaffee, profesora de oncología y subdirectora del Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, y su equipo. Ambos estudios recientemente financiados analizarán nuevas combinaciones de vacunas y medicamentos dirigidas al sistema inmunitario para determinar si pueden superar la resistencia de los tumores pancreáticos a las inmunoterapias. Un estudio inscribirá pacientes con metástasis, y el otro pacientes elegibles para cirugía.

Estudio de enfermedad metastásica e inmunoterapia

El estudio de inmunoterapia utilizará una combinación de fármacos para pacientes con metástasis, quienes se asignarán a diferentes grupos. Estos subestudios abiertos están diseñados para evaluar el éxito de los fármacos dirigidos al estroma mieloide, cada uno con diferentes mecanismos de acción, en la reprogramación del microambiente tumoral para facilitar la infiltración y activación de los linfocitos T por parte de los inhibidores de puntos de control inmunitarios. En muchos tipos de cáncer, estas moléculas de puntos de control inmunitario actúan como un “interruptor de apagado” para los linfocitos T e inhiben la respuesta inmunitaria.

El estudio también utilizará la vacuna de Listeria. La bacteria Listeria aumenta la reacción a la vacuna porque está diseñada para expresar mesotelina, un antígeno de alerta para las células inmunitarias o una característica de muchos tumores de páncreas. Se utilizará un protocolo maestro para estandarizar los criterios de inscripción y la obtención de muestras biológicas, y para facilitar la prueba rápida de nuevas hipótesis y diferentes combinaciones de medicamentos. El subprotocolo que se propone es la combinación de CRS-207, pembrolizumab, ipilimumab y tadalafil.

Los investigadores son el Dr. Dung Le, profesor de oncología en Johns Hopkins, y la Dra. Katherine Meryl Bever, profesora asistente de oncología en Johns Hopkins.

Cáncer de páncreas resecable y estudio de inmunoterapia

El otro estudio consiste en la inmunoterapia que combina nivolumab y un anticuerpo anti-IL-8, con o sin GVAX, como terapia neoadyuvante y adyuvante para cáncer de páncreas resecable. GVAX fue desarrollado por Jaffee y el Dr. Daniel Laheru, codirector de Skip Viragh Center for Pancreas Cancer Clinical Research and Patient Care. Estimula al sistema inmunitario y hace que las células inmunitarias, que tienden a tolerar el cáncer, busquen y eliminen las células cancerosas. La vacuna utiliza las células del cáncer de páncreas de pacientes que han sido tratados con radiación para inhibir la capacidad de crecimiento de esas células. Estas células también han sido alteradas genéticamente para segregar una molécula llamada GM-CSF. Esta molécula actúa como un señuelo para atraer células inmunitarias al sitio de la vacuna tumoral, donde encuentran proteínas llamadas antígenos en la superficie de las células irradiadas. Estas células inmunitarias recién armadas patrullan el resto del organismo del paciente para destruir cualquier célula circulante del cáncer de páncreas que aún quede. Dado que el cáncer pancreático a menudo se encuentra fuera del páncreas, la vacuna podría permitir a los médicos atacar células cancerosas que eludieron otras terapias.

El nivolumab es un anticuerpo que se une a PD-1 y bloquea su interacción con PD-1/PD-L1. También bloquea la interacción con PD-1/PD-L2. El objetivo general de este proyecto es probar la hipótesis de que inhibir el tráfico de neutrófilos asociados a tumores superará las barreras para el tráfico y el funcionamiento de los linfocitos T efectores de alta “cantidad” y alta “calidad” en el cáncer de páncreas.

El investigador principal de Johns Hopkins es el Dr. Lei Zheng, Ph.D., codirector del Programa del Centro de Excelencia en Medicina de Precisión para el Cáncer de Páncreas y profesor de oncología.