¿Qué sucede cuando los ensayos clínicos sobre el cáncer de páncreas fracasan?

Por cada tratamiento aprobado para el cáncer, hay una innumerable cantidad de otros tratamientos que no lograron pasar el proceso del ensayo clínico.

Entre estos se incluyen varios tratamientos potenciales para el cáncer de páncreas que llegaron a los titulares en 2019. Halozyme Therapeutics suspendió el desarrollo de la hialuronidasa recombinante humana pegilada (PEGPH20) luego de que el medicamento bajo investigación no alcanzara el criterio de valoración primario en un ensayo de fase III de cáncer de páncreas metastásico.

Celgene también experimentó un revés clínico el año pasado cuando su popular medicamento de quimioterapia nab-paclitaxel fracasó en un estudio fundamental de fase III cuando se lo combinó con gemcitabina como tratamiento adyuvante en el cáncer de páncreas. Y el ensayo de Imbruvica (ibrutinib) de AbbVie y Johnson & Johnson con quimioterapia no logró mejorar la supervivencia general o libre de progresión del cáncer en un estudio de fase III de cáncer de páncreas metastásico.

Lo impactante es que un 97 por ciento de los ensayos oncológicos no logran la aprobación de la FDA. ¿Qué hace que un ensayo fracase y qué les sucede a los pacientes del ensayo?

Por qué fracasan los ensayos clínicos

Los ensayos clínicos se desarrollan con objetivos específicos que cumplir. En los ensayos de fase I, la principal preocupación es la seguridad del tratamiento o medicamento, mientras que en los ensayos de fase II se consideran la eficacia (efectividad) y la seguridad. Los ensayos de fase III comparan el nuevo tratamiento o medicamento con los que ya existen, para ver cuál es más eficaz y seguro. Otros criterios entran en juego para que un ensayo tenga éxito, por lo que hay varios factores que pueden llevar a que se considere que un ensayo ha fracasado.

Eficacia: la principal causa de fracaso en un ensayo es la incapacidad para demostrar la eficacia. Es posible que el medicamento no funcione, o que funcione solo para algunos pacientes, pero no lo suficiente, o puede que no funcione durante el tiempo suficiente para que se lo considere mejor que los medicamentos que ya están disponibles. También puede haber problemas debido a un diseño de estudio defectuoso, un criterio de valoración estadístico inapropiado o un tamaño de muestra demasiado pequeño (que puede ser el resultado de criterios de exclusión estrictos, pacientes que abandonan el estudio, y un número insuficiente de inscriptos).

Seguridad: otros ensayos fracasan debido a problemas de seguridad, un medicamento termina causando más daño que beneficio o tiene efectos secundarios peligrosos. Estos problemas a menudo ocurren en los ensayos de fase I o II. Pero a veces es posible que los problemas de seguridad solo se hagan evidentes con las poblaciones más grandes relacionadas con los estudios de fase III o en los estadios posteriores a la aprobación (fase IV).

Financiación: algunos ensayos pueden finalizar simplemente porque sus patrocinadores se han quedado sin dinero para continuar financiándolos. Los costos requeridos para completar todo el proceso de desarrollo, desde el descubrimiento hasta la comercialización varían, pero pueden superar los $2.5 mil millones. En los Estados Unidos, el costo de cumplir con una carga normativa creciente también tiene un efecto importante, ya que se requiere más personal, almacenamiento e inversión financiera, según una reseña de David B. Fogel.

¿Qué pasa con los pacientes del ensayo?

¿Qué sucede con los pacientes que se encuentran en tales ensayos? ¿Pueden continuar recibiendo el tratamiento de investigación si muestra un beneficio individual? La respuesta es: a veces.

Las pautas éticas internacionales, como la Declaración de Helsinki, incluyen el derecho al acceso posterior al ensayo para los pacientes, pero hay una falta de orientación firme sobre lo que esto debería implicar. A menudo, depende de la compañía farmacéutica que lleva a cabo el ensayo.

En 2009, Pfizer convocó una reunión en la Universidad de Harvard con un grupo de diversos interesados de la industria farmacéutica, del mundo académico, de organizaciones sin fines de lucro y de organismos gubernamentales. Culminó con un informe de recomendaciones que condujo a la creación del Multi-Regional Clinical Trials (MRCT) Center y de un grupo de trabajo internacional integrado por 41 partes interesadas. En informes adicionales se incluyó un marco de responsabilidades posteriores al ensayo para el acceso continuo a los medicamentos en investigación publicado en 2017.

El informe establece que: "Una decisión sobre si existe un deber imperioso de proporcionar acceso continuo implicará un equilibrio entre los beneficios y los riesgos para los participantes individuales y para la población de pacientes, informada por la certeza, solidez y durabilidad de la evidencia sobre la cual se toman tales determinaciones".

Cuando no hay un acuerdo entre la persona individual y la población de estudio, los puntos adicionales que deben considerarse incluyen:

• ¿La enfermedad en estudio es grave o potencialmente mortal y/o los participantes de la investigación se verán afectados negativamente si se suspende el medicamento?
• ¿El medicamento en investigación aborda una necesidad médica no satisfecha en el sentido de que no hay alternativas terapéuticas adecuadas disponibles para los participantes?
• ¿Hay algún acceso alternativo al medicamento en investigación?
• ¿La provisión de acceso continuo al medicamento en investigación afectará la viabilidad de la investigación o la capacidad de completar el ensayo u otros ensayos que se llevan a cabo para desarrollar el nuevo medicamento?

En el marco de trabajo se indica que si se abandona el desarrollo del medicamento debido a la aparición de problemas de seguridad, el patrocinador no debe proporcionar acceso continuo a dicho medicamento en investigación, excepto en circunstancias excepcionales. Si se debe a razones comerciales o estratégicas, las responsabilidades del patrocinador posteriores al ensayo pueden continuar, pero los patrocinadores no están obligados a fabricar cantidades adicionales del medicamento en investigación si ese producto nunca se comercializará o desarrollará.

En un artículo de la revista The Lancet, Hae Lin Cho, Marion Danis y Christine Grady sostienen que se debe hacer más para todos los pacientes de ensayos clínicos, incluidos aquellos que no se benefician del medicamento en investigación. Sugieren que la atención posterior al ensayo debe incluir lo siguiente: informar a los participantes sobre los resultados, ayudar a organizar la atención clínica o los servicios sociales después de la conclusión de un ensayo, derivar a la atención de seguimiento adecuada en el sector de la atención médica o a otro ensayo, o proporcionar intervenciones alternativas al medicamento en investigación.

"La atención posterior al ensayo es necesaria para evitar la explotación de los participantes que no tienen acceso suficiente a la atención médica, que tienen peores resultados de salud que las personas con pleno acceso a la atención médica", escriben. "Incluso con acceso posterior al ensayo, los participantes no asegurados podrían no tener acceso a monitoreo continuo, tratamiento de complicaciones o alternativas de tratamiento existentes".

Muchas compañías, como Celgene y Boehringer Ingelheim, son cada vez más transparentes en cuanto a sus políticas de acceso posterior al ensayo.

Si está considerando participar en un ensayo y se pregunta qué disposiciones se tomarán cuando este termine, lea esos documentos de consentimiento con atención. En ellos se debe detallar si o en qué circunstancias usted puede esperar que continuará recibiendo tratamiento.

El fracaso como oportunidad de aprendizaje

Aun los ensayos que fracasan valen la pena. Sin ellos, las preguntas sobre seguridad y eficacia de posibles nuevos tratamientos quedarían sin respuesta, y los tratamientos potencialmente valiosos nunca llegarían a los pacientes. "El avance de la investigación y la realización de ensayos clínicos vienen con la desafortunada realidad de que no siempre tienen éxito", señala Kevin Williams, director médico de enfermedades raras de Pfizer.

Recientemente, su equipo experimentó una gran decepción cuando su ensayo de fase III para rivipansel, un tratamiento potencial para la anemia drepanocítica (sickle cell disease, SCD), no cumplió con los criterios de valoración del estudio. "Tanto en el plano profesional como en el plano personal, esta noticia fue difícil de escuchar, especialmente cuando se sabe que las personas con SCD tienen a su disposición opciones de tratamiento tan limitadas", afirma Williams. "Sin embargo, todavía es fundamental que esta investigación ocurra para lograr avances en nuevos tratamientos para las personas que los necesitan".

Si bien las personas pueden pensar que los estudios de investigación son un "último esfuerzo desesperado", participar en un ensayo clínico en realidad puede ser el mejor punto de partida en el plan de atención de una persona, según la consultora de ensayos clínicos Erica Bersin, presidente de ERO Health Communications. "Cuando se participa en un estudio, el equipo de investigación monitorea a los participantes muy de cerca a intervalos regulares", afirma. "Sin las personas que gentilmente ofrecen su tiempo, ninguno de los tratamientos para el cáncer y otras enfermedades o trastornos existirían".

Para Lesley Stephen, sobreviviente de cáncer de mama metastásico, un ensayo interrumpido para un inhibidor dual de la tirosina quinasa fue cualquier cosa menos un fracaso. Después de que su cáncer se diseminara a los pulmones, al hígado, a los huesos y al cerebro, le dijeron que hiciera sus maletas y ordenara sus asuntos. No obstante, consiguió el último lugar en un ensayo clínico de fase I de 36 personas y varios años después está prosperando. El ensayo nunca progresó más allá de las etapas iniciales porque el medicamento no mostró un beneficio significativo sobre el tratamiento habitual, pero a Lesley se le permitió continuar el tratamiento debido al enorme beneficio que tuvo para ella.

“Me di cuenta en quince días de que estaba funcionando. Recibo este tratamiento desde entonces", afirma la mujer de 48 años de edad de Edimburgo, Escocia, madre de cuatro hijos. “Todavía tengo un pequeño tumor en el hígado, pero me siento fantástica. Ha sido un milagro".

Si se encuentra en un ensayo que ha fracasado, aún puede volver a consultar a su médico para analizar un tratamiento adicional o buscar otra opinión. Puede haber una variante diferente del ensayo que aún esté activa y reclutando, u otro ensayo clínico nuevo para usted.