Enfoque en la vulnerabilidad metabólica

Las células cancerosas son totalmente diferentes de las células normales.

Crecen y se dividen más rápidamente. Invaden el tejido sano y, desafortunadamente, sobreviven a las células sanas. Lo que hace que las células cancerosas sean tan diferentes de las células normales, y a veces aparentemente indestructibles, se debe en gran parte a su metabolismo. El metabolismo es la red de procesos bioquímicos que mantienen vivos a los seres vivos para luchar otro día.

Todos los seres vivos (humanos, reptiles y bacterias, por nombrar algunos) necesitan combustible para estimular su metabolismo. Las células cancerosas definitivamente no son una excepción. En realidad, la supervivencia de cualquier célula, ya sea sana o maligna, requiere que todos estos procesos metabólicos complejos permanezcan en un estado de equilibrio. Si hay un cambio en el entorno delicadamente equilibrado en el que viven, y una célula cualquiera se ve privada de un nutriente, esa célula recurrirá a otras vías metabólicas para sobrevivir.

Resulta que las células cancerosas dominan la supervivencia metabólica; por esta razón, el estudio del metabolismo del cáncer está adquiriendo una nueva urgencia. Esto es especialmente cierto en el área del cáncer de páncreas, donde se necesitan desesperadamente nuevos tratamientos para mejorar la supervivencia a largo plazo. “El metabolismo es fundamental para la vida, y si se puede encontrar una manera de inhibir o afectar ese proceso biológico, se tiene un nuevo objetivo, una nueva manera de tratar el cáncer y de eliminar esas células cancerosas”, explica el cirujano oncólogo Dr. Jordan Winter, jefe de Oncología Quirúrgica en University Hospitals Cleveland Medical Center y director de Servicios Quirúrgicos en University Hospitals Seidman Cancer Center.

Winter, que es también profesor de cirugía y bioquímica en la Facultad de Medicina de Case Western Reserve University y miembro del Programa de genética del cáncer gastrointestinal en Case Comprehensive Cancer Center, es reconocido a nivel nacional por su experiencia clínica, en la docencia y en la investigación del cáncer de páncreas. Y como médico y científico, sabe muy bien cuánto trabajo queda por hacer para que el cáncer de páncreas sea más tratable. “Para demasiados pocos pacientes, la cirugía es la única esperanza de una posible cura; por lo tanto, el objetivo real es lograr que todos los enfermos de cáncer de páncreas reciban los mejores tratamientos posibles. Lo que necesitamos es un mejor tratamiento general, y aprender más sobre el metabolismo del cáncer de páncreas potencialmente puede proporcionarnos objetivos nuevos y aprovechables”, afirma.

Supervivencia en condiciones difíciles

Con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) y la Sociedad Americana contra el Cáncer, Winter y sus colegas están investigando la función de una pequeña proteína llamada HuR. HuR es un tipo de proteína de supervivencia, un regulador del metabolismo que se puede encontrar en el cáncer de páncreas y en otros tipos de cáncer.

Una característica distintiva del cáncer de páncreas es que las células malignas no solo sobreviven sino que aparentemente prosperan en un microambiente cargado con bajos niveles de oxígeno y nutrientes como glucosa y glutamina, que son alimentos sabrosos para otros tipos de células cancerosas. Esta adaptabilidad también hace que las células del cáncer de páncreas sean sumamente difíciles de eliminar con los fármacos quimioterapéuticos actuales. “Las células del cáncer de páncreas son como un cactus que sobrevive al desierto”, dice Winter.  “El microambiente es hostil y las células del cáncer de páncreas tienen acceso limitado al oxígeno y a otros nutrientes. En teoría, no se esperaría que las células sobrevivan, pero las células del cáncer de páncreas son muy versátiles. Y la proteína HuR las ayuda a sobrevivir”.

A través de investigaciones en cultivos de tejido y modelos de cáncer de páncreas en ratones, la investigación del grupo de Winter, así como la investigación de otros grupos, ha demostrado que HuR apoya la supervivencia del cáncer de páncreas en estas condiciones difíciles debido a su regulación de una enzima metabólica llamada IDH1, o isocitrato deshidrogenasa. La proteína IDH1 ayuda a descomponer los nutrientes para obtener energía y proteger las células de las moléculas dañinas. Se han encontrado mutaciones, o cambios, en el gen IDH1 en algunos tipos de cáncer, incluida la leucemia mielógena aguda y algunos tipos de cáncer cerebral. Estos cambios pueden hacer que células anormales, incluidas células cancerosas, crezcan y se propaguen en el cuerpo, según el Instituto Nacional del Cáncer. Sin embargo, la versión normal de IDH1, sin mutaciones, parece ser especialmente importante para el cáncer de páncreas.

“La forma más sencilla de pensar en todo esto es que las células del cáncer de páncreas no pueden sobrevivir a las condiciones en que se encuentran sin HuR”, explica Winter. “Analizamos qué objetivos de HuR serían más importantes y resultó ser IDH1, ya que está bajo el control de HuR. Hemos pasado los últimos años concentrándonos en esta enzima y validando su importancia mientras identificamos los mecanismos que la mantienen viva”.

El objetivo final de esta investigación aplicable es diseñar nuevos tratamientos que se centren específicamente en esta compleja interacción molecular. Si tienen éxito, las células del cáncer de páncreas no prosperarán en condiciones metabólicas estresantes y morirán. Las células sanas normales, en teoría, se salvarán porque no enfrentan las mismas condiciones difíciles. El laboratorio ya se encuentra probando un nuevo inhibidor de moléculas pequeñas dirigido a la IDH1 y los resultados iniciales parecen prometedores. La esperanza es usar el inhibidor en los ensayos clínicos a finales de este año si todo sale bien.

Una intersección de disciplinas

Winter divide su tiempo entre la investigación aplicable y la atención clínica. Es considerado un líder nacional en el tratamiento quirúrgico del cáncer de páncreas y cánceres relacionados. También es autor de más de 100 artículos con revisión científica externa y numerosos capítulos de libros.

“Adquirí experiencia en el mundo de la biología del cáncer durante mi residencia quirúrgica en Johns Hopkins”, dice Winter. “Quería una buena exposición a la investigación y ciertamente la tuve mientras trabajaba en Hopkins en el laboratorio de Scott Kern y al estar expuesto al increíble trabajo que realizan Bert Vogelstein y otros en la investigación pancreática. Pensé que el cáncer de páncreas era extremadamente desafiante, y me gustan los desafíos. Creo que la innovación verdadera ocurre con mayor frecuencia en la intersección de las especialidades y las áreas de conocimiento, y veo la oportunidad de contribuir a los avances en el cáncer de páncreas”.

Algunas respuestas al enigma del cáncer de páncreas pueden estar en una mejor comprensión de los impulsores metabólicos de la enfermedad. Sofisticados trabajos de investigación en los últimos cinco años, mejores tecnologías que permiten inmersiones más profundas en la biología metabólica fundamental de la enfermedad y el compromiso de los participantes farmacéuticos interesados ​​en el metabolismo del cáncer han dado a esta área de investigación una urgencia nueva, agrega Winter.

“Hemos descubierto que cuando se trata el cáncer de páncreas con quimioterapia en condiciones de bajos niveles de nutrientes, la quimioterapia no funciona; es menos eficaz, es resistente”, afirma. “Las células normales se destruyen y las células cancerosas se encuentran bien. Esto es lo opuesto a lo que realmente nos gustaría que sucediera. Pero IDH1 parece ser una gran vulnerabilidad metabólica. Cuando nos enfocamos en esta enzima, las células normales se encuentran bien, mientras que las células cancerosas sufren, y es por eso que estamos entusiasmados”, asegura Winter.

“Si uno puede enfocarse en esas vías de supervivencia, hay una ventana terapéutica intrínseca implícita en esa investigación. Así que, en realidad, nunca había estado tan entusiasmado con ningún esfuerzo científico.  Estamos curando el cáncer en algunos ratones. Por el momento, estamos reduciendo la velocidad de crecimiento tumoral en todos los casos. Tenemos que hacer algunos estudios combinados, pero sabemos que in vitro la inhibición de la IDH1 aumenta la eficacia de la quimioterapia”.

“Si todo sale según lo planeado, comenzaremos a hacer ensayos en los próximos 18 meses. Los pacientes con cáncer de páncreas necesitan mejores tratamientos, y nosotros podemos contribuir de esta manera”.