El ABC de las pruebas genéticas

Andy Leppard; Flickr

El cáncer de páncreas, como todos los tipos de cáncer, es fundamentalmente una enfermedad genética.

La mayoría de los casos surge a causa de mutaciones adquiridas, pero alrededor del 10 por ciento puede atribuirse a mutaciones hereditarias. Las pruebas genéticas se centran en esas mutaciones hereditarias.

Si bien las mutaciones genéticas responsables de la mayoría de los cánceres de páncreas hereditarios o familiares aún no se han identificado, se han establecido varios genes del cáncer de páncreas. Se pueden utilizar varias pruebas de perfil genético para investigar, entre otros, los genes BRCA1, BRCA2, PALB2, CDKN2A, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM, ATM, APC, STK11, PRSS1 y TP53.

Ahora bien, ¿qué significa esa sopa de letras de genes?

Genes supresores de tumores

Los genes supresores de tumores normalmente mantienen las células bajo control, ya que reducen la frecuencia con la que se dividen (para hacer nuevas células), al tiempo que reparan los errores de ADN u ordenan la destrucción de las células en el momento justo.

BRCA. Las mutaciones de BRCA son las más conocidas, y es posible que le sean familiares al público en general. Las mutaciones de BRCA1/2 generalmente se relacionan con el cáncer de mama y de ovario, pero sus portadores también tienen un riesgo de leve a moderado de padecer adenocarcinoma ductal de páncreas. Este riesgo aumenta levemente en personas de ascendencia judía. Si bien el riesgo de cáncer de mama es mayor para las personas con mutaciones en BRCA1, aparentemente el mayor riesgo de cáncer de páncreas es la presencia de una anomalía hereditaria por la cual el gen BRCA2 ocupa el lugar de un fragmento faltante de ADN.

PALB2. PALB2 se asocia a BRCA2, como una proteína que ayuda a mantener BRCA2 estable y facilita la reparación del ADN. Los genes PALB2 mutados aumentan el riesgo relativo de padecer cáncer de mama y de páncreas. Se calcula que la prevalencia de PALB2 en familias con grupos de cáncer de páncreas es del 4 por ciento.

CDKN2A. El gen CDKN2A, que se encuentra en el cromosoma 9p21, codifica la proteína p16, un importante regulador del ciclo celular. La mutación en CDKN2A es la causa principal del melanoma hereditario y también se ha observado un mayor riesgo de cáncer de páncreas en esas familias. Es posible que los portadores de CDKN2A también afronten un mayor riesgo de padecer sarcoma y cáncer de pulmón y de mama.

STK11. Las mutaciones en el gen STK11 pueden causar el síndrome poco frecuente de Peutz-Jeghers, por el cual las personas afectadas presentan pólipos en el intestino delgado y manchas pigmentadas en los labios y la boca. Se ha demostrado que las personas con síndrome de Peutz-Jeghers tienen un mayor riesgo de padecer varios tipos de cáncer, entre ellos los de esófago, estómago, intestino delgado, colon, pulmón, mama, útero, ovario y páncreas.

ATM. Las mutaciones hereditarias en el gen ATM, conocidas por causar el síndrome de degeneración cerebelosa llamado ataxia telangiectasia, también se han encontrado en un 2 al 3 por ciento de las personas con cáncer de páncreas hereditario.

Genes de reparación de los errores de emparejamiento

Las mutaciones en los genes de reparación de los errores de emparejamiento también pueden provocar cáncer. Estos genes normalmente participan en la reparación del ADN dañado. Si uno de esos genes no funciona, las células pueden producir errores en su ADN, llamados inestabilidad de microsatélites. Esto puede conducir a otras mutaciones genéticas y con el tiempo al cáncer.

MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 y EPCAM. El síndrome de Lynch, la causa más común del cáncer colorrectal hereditario, puede producirse como consecuencia de una serie de genes reparadores de errores de emparejamiento: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 y EPCAM. Las personas con síndrome de Lynch también tienen un mayor riesgo de padecer cáncer de endometrio, ovario, gástrico, urotelial, cerebral, cutáneo y de páncreas.

APC. Otro síndrome de colon que predispone a las personas a tener cáncer de páncreas es la poliposis adenomatosa familiar (familial adenomatous polyposis, FAP). El síndrome de poliposis adenomatosa familiar, que está causado por las mutaciones en el gen APC, se caracteriza por cientos a miles de pólipos y tumores presentes en el colon y otros tejidos, algunos de los cuales son benignos (adenomas) mientras que otros que se vuelven malignos.

PRSS1 y SPINK1. Las personas que sufren pancreatitis crónica (inflamación del páncreas) desde una edad temprana también pueden tener un mayor riesgo de padecer cáncer de páncreas. Una forma hereditaria poco frecuente de la afección, la pancreatitis hereditaria, se produce a causa de mutaciones en el gen PRSS1 (tripsinógeno) o en el gen SPINK1 (inhibidor de la proteasa de serina).

¿Qué es lo que provoca el cáncer de páncreas?

Se considera que una persona con una predisposición hereditaria al cáncer de páncreas tiene un alto riesgo de padecer la enfermedad. Sin embargo, es importante tener en cuenta que la mayoría de los cánceres de páncreas, incluso en las personas con alto riesgo, son el resultado de interacciones complejas y progresivas entre los genes y el entorno. Aspectos como la alimentación, la actividad física, el consumo de alcohol y de tabaco, además de todo tipo de exposición a toxinas, contaminantes y luz solar, por ejemplo, puede influenciar la actividad genética. Los científicos también están estudiando el efecto que tiene el entorno interno del cuerpo en el desarrollo y la progresión del cáncer, como el “microentorno tumoral” y las bacterias intestinales del “microbioma”.

Esto sucede de la siguiente manera. Como se sabe, las personas tienen dos copias de cada gen en el cuerpo. Una persona que nace con una mutación hereditaria en una copia de un gen que predispone al cáncer de páncreas solo tiene que adquirir una mutación en la otra copia de ese gen para que este deje de funcionar. Además, un acontecimiento desencadenante, como una mutación en el gen KRAS, también puede activar el desarrollo de un tumor.

Los investigadores han descubierto que estas mutaciones adquiridas pueden acumularse mediante la combinación de circunstancias como la inflamación, la exposición a toxinas que dañan el ADN y errores de rutina como la reparación fallida del ADN dentro de las células.

Impacto en las decisiones de tratamiento

Conocer el estado de sus genes no solo es importante para evaluar el riesgo que corre, sino que también puede servir de base para tomar decisiones de tratamiento en caso de que tuviera cáncer. Por ejemplo, los tumores con mutaciones genéticas en los genes relacionados con la reparación del daño en la doble cadena de ADN, como BRCA1, BRCA2, PALB2 o ATM, se han asociado con mejores reacciones a la quimioterapia con platino y a los inhibidores de PARP. Es probable que los tumores con mutaciones en los genes reparadores de los errores de emparejamiento sean los que más se beneficien de la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control, como el nivolumab o el pembrolizumab.

Los investigadores continúan tratando de identificar qué mutaciones genéticas responden mejor a determinados tratamientos. Este conocimiento hace que las pruebas genéticas de los tumores sean importantes tanto para saber cuál es el riesgo de padecer cáncer de páncreas como para descubrir qué tratamiento le corresponde a ese cáncer, si es que se presenta.

Si cree que usted o algún familiar podría tener una de las mutaciones mencionadas en este artículo, lea la historia “Fíjese antes de saltar: las pruebas genéticas para el cáncer de páncreas”.