Dos enzimas pueden predecir la gravedad y evolución del cáncer de páncreas

Por más de tres décadas se consideró que un grupo de enzimas llamadas proteínas cinasa C (PKC) eran los supuestos chicos malos —promotores tumorales que ayudan a las células cancerosas a crecer y migrar por el cuerpo.

Se pensaba que si estas enzimas se inhibían con un medicamento que pudiera reducir, limitar o bloquear su función, los tratamientos contra el cáncer como la quimioterapia podrían eliminar las células cancerosas. Los pacientes vivirían más tiempo, y hasta tal vez se podrían curar. Sin embargo, los ensayos clínicos con medicamentos diseñados para inhibir PKC fueron un fracaso, y en algunos casos los pacientes empeoraron.

Pero hace cuatro años un equipo de investigadores de University of California, San Diego (UCSD) School of Medicine hicieron un descubrimiento sorprendente. Las PKC no son chicos malos después de todo. En realidad, son supresores tumorales, técnicamente supresores de oncoproteínas; esto significa que son parte de un proceso biológico que detiene la división celular y el desarrollo desenfrenados del cáncer. “Entender el objetivo es esencial para crear terapias eficaces; como bioquímicos que por años hemos estudiado los mecanismos moleculares de activación y desactivación de PKC, estábamos preparados para entender qué sucede con PKC en el cáncer. Para nuestra sorpresa, descubrimos que en el cáncer la función de PKC se pierde; esto anula el dogma de que era una oncoproteína”, explica la Dra. Alexandra Newton, profesora del Departamento de Farmacología de UCSD School of Medicine, quien dirigió el estudio. “Este estudio mostró que quizás lo que hay que hacer es encontrar formas de fomentar la actividad de PKC, no inhibirla”.

La conexión con el cáncer de páncreas

Newton y su equipo descubrieron más información interesante sobre PKC: según su nuevo estudio publicado en la revista Molecular Cell, los niveles de PKC y de otra enzima (llamada PHLPP1) en una persona podrían predecir la gravedad y la evolución del cáncer de páncreas. “Queríamos profundizar la investigación para entender cómo nuestras células —nuestra biología— regula la PKC”, dice Newton. “Entonces, la pregunta era: ¿si mucha PKC es algo bueno, qué hay en la célula que permite que haya mucha PKC?”

El equipo estudió en el laboratorio alrededor de 1000 muestras de tumores de diversos tipos de cáncer. (El equipo colaboró con el Dr. Gordon Mills, Ph.D., de OHSU Knight Cancer Institute de Portland, Oregon, para analizar una base de datos de proteínas tumorales que también incluye información del paciente con cada tumor). Un tipo de cáncer que sobresalió fue el de páncreas, porque en este cáncer un alto nivel de PKC da una clara ventaja para la supervivencia. Entre las 105 muestras de tumor pancreático, aquellas con bajos niveles de PKC no tenían un buen desenlace. De hecho, ningún paciente con PKC baja en la base de datos sobrevivió más de cinco años y medio. Pero la mitad de los pacientes con niveles altos de PKC sobrevivieron más tiempo.

Mantener las enzimas en equilibrio

Sí, tener mucha PKC en el cáncer de páncreas no parece ser beneficioso. Pero lo que encontraron es que la relación entre PKC y PHLPP1 es fundamental. El estudiante de posgrado Tim Baffi descubrió que PHLPP1 es como un corrector, una especie de gerente de control de calidad que ayuda a regular la cantidad de PKC, explica Newton. Entre las 105 muestras de tumor pancreático, aquellas con altos niveles de PHLPP1 tenían bajos niveles de PKC, y aquellas con bajos niveles de este corrector tenían altos niveles de PKC.

Una forma de entender la función de corrección de PHLPP1 es pensar en el episodio icónico de “I Love Lucy” donde Lucy y Ethel están trabajando en una cinta transportadora que saca dulces; su trabajo es envolverlos. Los dulces son la enzima PKC. Cuando todo funciona bien, las mujeres pueden envolver los dulces sin problema (y nuestro cuerpo tendría una enzima PKC procesada y funcional). Pero cuando la cinta transportadora comienza a acelerar y a largar demasiados dulces demasiado rápido, el resultado es catastrófico: los dulces no se pueden envolver a esa velocidad.

Ahí es donde interviene la enzima PHLPP1. Se deshace de los dulces no envueltos, por así decirlo. Y también decide cuántos dulces envueltos siguen adelante. Por eso, un nivel alto de PHLPP1 significa que hay muy pocos dulces envueltos. “Es una forma simple de mirarlo, pero es lo que sucede biológicamente con estas dos enzimas”, dice Newton. “PHLPP1 examina la PKC recién elaborada para asegurarse de que solo la PKC buena se acumule en la célula, y además que lo haga en la cantidad correcta. Por ejemplo, cuando por alguna razón se produce una PKC hiperactiva, PHLPP1 se encarga de destruirla”.

La esperanza es que la proporción de los niveles de PHLPP1/PKC en un paciente con cáncer de páncreas pueda ser usada algún día para predecir el pronóstico. “Si un paciente con cáncer de páncreas tiene PHLPP1 alta y PKC baja sabríamos que el pronóstico no es bueno, pero potencialmente podríamos inhibir el objetivo apropiado (PHLPP1), lo que entonces elevaría los niveles de PKC”, explica Newton. “El resultado podría ser una mayor supervivencia”.

El equipo y los colegas de Newton estudiarán varios compuestos químicos para averiguar cuáles pueden inhibir PHLPP1 y restablecer los niveles de PKC. “Ya hemos desarrollado algunos inhibidores de PHLPP1, así que podemos tratar las células del cáncer de páncreas con baja PKC como un primer paso para validar PHLPP1 como objetivo quimiomodulable para aumentar PKC”, dice Newton. “Por años se ha estudiado la bioquímica de PKC, y ahora, con toda la información disponible de las muestras tumorales, podemos aprender mucho más sobre cómo actuar sobre ella en el cáncer. Así que dar el próximo paso para diseñar nuevas terapias para el cáncer de páncreas sería de gran ayuda para los pacientes”.