Diversidad genética y diversidad clínica en el cáncer de páncreas

Pocas veces un solo enfoque sirve para todos; el avance hacia la medicina personalizada refleja justamente esto.

Hasta que realmente sea posible diseñar terapias para cubrir necesidades individuales, algunos científicos han asumido la misión de asegurarse de que las terapias existentes sean adecuadas para las poblaciones que las usan.

El Dr. Kentaro Sudo, de Chiba Cancer Center en Chiba, Japón, es uno de ellos. Debido a que las muestras celulares para investigación y los ensayos clínicos tienen un sesgo hacia poblaciones de raza caucásica, muchas de las terapias más comunes para el cáncer no fueron diseñadas ni probadas en poblaciones con diversidad genética.

Esto presenta un problema particular para enfermos con cáncer de páncreas tratados por el Dr. Sudo, muchos de los cuales tienen una mutación en un gen que juega un rol en la forma en que se metaboliza el medicamento irinotecán.

El irinotecán es parte del exitoso régimen de quimioterapia combinada FOLFIRINOX (oxaliplatino, irinotecán, fluorouracilo y leucovorina). La combinación fue aprobada para el tratamiento de pacientes japoneses en el año 2013, pero a un alto precio: una mayor incidencia de efectos secundarios, especialmente diarrea y neutropenia grave (bajo nivel de glóbulos blancos). Los médicos en Japón han estado modificando el régimen, pero los investigadores están estudiando con más detenimiento la razón.

Hay un polimorfismo conocido, UGT1A1*6, caracterizado por la sustitución de un nucleótido en el exón 1 del gen UGT1A1 (UDP-glucuroniltransferasa 1A1); es el polimorfismo más frecuente e importante en la población asiática, y raramente se encuentra en la población caucásica. El gen UGT1A1 ayuda al organismo a procesar SN-38, el metabolito responsable de las propiedades antitumorales del medicamento irinotecán. Estudios previos han detectado una relación entre los polimorfismos genéticos de UGT1A1 y la toxicidad inducida por irinotecán en el cáncer colorrectal.

Los hallazgos demuestran la necesidad de diversidad clínica

Sudo y sus colegas decidieron realizar un estudio científico para evaluar los efectos del tratamiento original y modificado en un grupo de pacientes con y sin el polimorfismo genético. Estudiaron los datos de JASPAC 06, un estudio de observación de FOLFIRINOX en pacientes con cáncer de páncreas no resecable en 27 instituciones de Japón durante 2013 y 2014. Se concentraron en los pacientes sometidos a pruebas de detección de polimorfismos genéticos de UGT1A1; 79 de ellos fueron tratados con el régimen FOLFIRINOX original, y 120 con el régimen con FOLFIRINOX modificado, que consistía en una reducción de 30 mg/m2 (de 180 a 150) de irinotecán y la omisión de 5-FU en bolo.

El grupo descubrió que a la dosis recomendada de FOLFIRINOX, los pacientes heterocigotos para el polimorfismo UGT1A1*6 (una variante y una copia normal) sufrían toxicidad grave con más frecuencia que las personas sin el polimorfismo, y con más frecuencia que aquellos con un polimorfismo diferente en el gen UGT1A1 (UGT1A1*28). Entre los pacientes heterocigotos para el polimorfismo UGT1A1*6, la leucopenia de grado 3-4 y la diarrea se vieron con más frecuencia que entre heterocigotos para el polimorfismo UGT1A1*28 (leucopenia 75% versus 23%, P = 0.04; diarrea 42% versus 0%, P = 0.01)

En el grupo que recibió FOLFIRINOX modificado, la incidencia de efectos secundarios de grado 3-4 fue más baja en general. “Para pacientes heterocigotos para polimorfismos de UGT1A1, es necesario un manejo cuidadoso de la toxicidad gastrointestinal y hematológica, y el régimen de FOLFIRINOX modificado podría ser adecuado”, concluyeron los investigadores.

Las excepciones

Algunos pacientes respondieron a las quimioterapias u otros tratamientos mucho mejor que todos los demás pacientes. Se denominan “pacientes con respuesta excepcional”, no solo porque son la excepción a la norma sino también porque tienen una respuesta excepcionalmente buena. Los científicos quieren saber por qué estos pacientes son la excepción, con la esperanza de que la respuesta pueda eventualmente ayudar a todos.

En enero de 2019, Sudo presentó en el Simposio de Tumores Gastrointestinales de ASCO los resultados iniciales de su estudio sobre los mecanismos moleculares subyacentes a la diversidad clínica del cáncer de páncreas avanzado no resecable.

“Hasta la fecha, se sabe poco sobre los mecanismos moleculares de la diversidad clínica del cáncer de páncreas”, expresó Sudo. “En particular, pocos estudios han hecho análisis genómicos en cáncer de páncreas no resecable, por la dificultad de adquirir una muestra de biopsia adecuada debido a la gran fibrosis que se encuentra en el tejido pancreático con cáncer”.

Al realizar la secuenciación del exoma completo en tejido canceroso congelado extraído de tumores primarios antes de recibir quimioterapia en 34 pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado o metastásico, el equipo de Chiba Cancer Center identificó una gama de mutaciones somáticas en los cuatro principales genes relacionados con el cáncer: KRAS (88%), TP53 (74%), SMAD4 (21%) y CDKN2A (18%).

Diez pacientes del estudio fallecieron dentro de los cuatro meses, y nueve sobrevivieron más de dos años, de los cuales dos sobrevivieron más de seis años. Sudo entonces investigó aún más para ver si algo en la genética de estos pacientes los diferenciaba. Descubrió que cinco de ellos tenían una mutación en otro gen (ARID1A); ninguno de los 26 pacientes que murieron dentro de los dos años tenía esta mutación.

¿Qué es ARID1A? Significa “dominio de interacción rico en AT de la proteína A1” y participa en los complejos de remodelación de la cromatina SWI/SNF (SWItch/Sucrose NonFermentable). La cromatina es lo que le da estructura a los cromosomas y hace posibles varios procesos celulares, como la replicación del ADN, la transcripción, la reparación del ADN, la recombinación genética y la división celular.

Los estudios han sugerido que ARID1A cumple un rol en tres procesos relevantes para la supresión del tumor: proliferación, diferenciación y apoptosis. Además se ha observado la pérdida de ARID1A en diversos subtipos de cáncer con una frecuencia de hasta 50 por ciento, incluyendo adenocarcinoma ductal de páncreas.

Mediante el uso de ratones con deficiencia de ARID1A específico del páncreas, un equipo de investigadores dirigidos por Hao Zhu y Sam Wang de University of Texas Southwestern Medical Center descubrió que la actividad de ARID1A es necesaria para mantener la diferenciación terminal (maduración) de las células del epitelio (revestimiento) pancreático. Su pérdida provoca un estado inestable que permite que las células se vuelvan cancerosas. “De esta forma, ARID1A se suma a otros factores de transcripción y modificadores epigenéticos, como PTF1A, SOX9 y BRG1, importantes para mantener la identidad del páncreas”, dicen los autores en el trabajo.

Se considera que las mutaciones de ARID1A son un suceso tardío en la carcinogénesis del ADP (raramente se encuentran en las lesiones precursoras). ¿Será posible prevenir el cáncer mediante la explotación terapéutica de la inactivación de ARID1A?

“Creemos que estos hallazgos pueden dar una pista importante para entender la diferencia entre los escasos sobrevivientes a largo plazo y los otros pacientes”, afirma Sudo. “Ahora tenemos que investigar más para esclarecer la relación entre supervivencia y mutación de ARID1A en el cáncer de páncreas no resecable.”